JCI丨开发靶向TP53^R248Q高频突变的TCR-T细胞疗法

TP53是人体内最重要的抑癌基因之一，其突变广泛存在于超过50%的人类癌症中，常导致治疗抵抗、易复发和不良预后。尽管针对TP53突变的药物研发已持续数十年，目前仍无靶向该突变的疗法获批上市，尤其是针对其突变所产生的新抗原的免疫治疗研究仍处于早期阶段。因此，开发能够精准识别并清除TP53突变肿瘤细胞的免疫疗法，具有重要的临床需求与科学价值。TCR-T细胞疗法通过基因工程改造患者自身的T细胞，使其表达特异性识别肿瘤新抗原的T细胞受体，从而实现精准杀伤肿瘤细胞。TP53突变 抗原 由于在 不同癌种与 患者中 存在 ，成为TCR-T疗法的理想靶点。

近日，上海交通大学医学院附属第一人民医院张岩、宋献民、李琦、龙江等团队合作，在国际 知名 学术期刊Journal of Clinical Investigation上发表题为T cell receptor-engineered T cells targeting the TP53R248Qneoantigen elicit antitumor effects in human cancer models的研究。该研究鉴定了源自TP53热点突变R248Q的新型公共新抗原，并成功鉴定出特异性识别TP53R248Q的TCR序列，构建的TP53R248QTCR-T细胞在多种肿瘤模型中表现出强效且特异的抗肿瘤活性。

本研究具有以下重要创新与临床意义：

1. 创新性新抗原鉴定平台

研究团队开发了一种结合 环状mRNA表达系统 与 弱酸洗脱/质谱分析 的高通量新抗原筛选平台（图1）。该技术突破了传统计算方法在预测新抗原方面的局限性，成功鉴定出由HLA-A*11:01分子呈递的TP53 R248Q 来源的新抗原肽SCMGGMN Q R。TP53 R248Q 是TP53最常见的突变位点之一，在血液系统恶性肿瘤中发生频率位列第一，在全部 肿瘤 的TP53突变中也位居第二，是一个极具临床价值的公共靶点。此外HLA-A*11:01是东亚人群中最常见的HLA 亚型 之一，在中国人群中分布频率位列第一，高达约42%，使得该靶点具有重要的人群适用性。

图1：创新性新抗原鉴定平台

2. 高特异性TCR的分离与验证
研究 团队 从健康供体T细胞库中成功分离出靶向TP53 R248Q 新抗原的TCR（图2），该TCR表现出极高的特异性：仅识别突变型肽段，不识别野生型TP53或其他 R248 位置的突变。通过结构生物学与功能实验，团队进一步阐明了其识别机制，证实其具有低交叉反应性，安全性良好。

图2：靶向TP53 R248Q 肿瘤新抗原的TCR鉴定

3. 强效的体外与体内抗肿瘤活性
研究 团队 构建的TP53 R248Q TCR-T细胞在体外可 特异、 高效 地 杀伤携带TP53 R248Q 突变且HLA-A*11:01 阳性 的肿瘤细胞系及原代肿瘤细胞。在多种小鼠模型，包括细胞系来源 的CDX 模型和临床 胰腺癌 患者来源 PDX 模型，该TCR-T细胞均表现出显著的肿瘤抑制效果，并能 显著 延长 小鼠 的生存期（图3）。

图3： TP53 R248Q TCR-T 细胞的体内抗肿瘤效应

4. 重要的临床转化前景
据估算，中国每年新发癌症患者中，约4–5万人同时携带TP53 R248Q 突变和HLA-A*11:01亚型，因此该疗法具备覆盖广泛患者群体的潜力。 该 TCR 发明专利已获授权， 研究团队 即将在上海交通大学医学院附属第一人民医院 开展 IIT 临床 研究 ，评估其安全性与 临床 疗效。

综上所述，该研究成功验证了TP53 R248Q 这一公共新抗原的免疫原性， 并 建立了从新抗原鉴定到TCR分离、验证与功能评价的完整技术体系。该体系具有拓展性，可广泛应用于其他高频突变相关新抗原的发现。尤其值得注意的是，本研究聚焦于在东亚人群中高频率分布的HLA-A*11:01等位基因，所开发的TCR-T疗法因此具备了显著的人群适应性和临床转化潜力，有望为符合基因型的癌症患者提供新的治疗选择。这项工作标志着我国在肿瘤新抗原靶向性细胞治疗研发领域取得了从平台技术到候选疗法的系统性进展，为推动精准免疫治疗从“完全个体化”向“部分通用化”的范式转变提供了重要实证。未来，研究团队将进一步探索该TCR-T疗法与免疫调节策略的联合应用， 探索基于靶向慢病毒技术的in vivo TCR-T细胞疗法 ，持续推进临床转化研究，以期早日惠及广大患者。

上海交通大学医学院附属第一人民医院博士后沈良华，硕士研究生陈姿宇与徐建为文章的共同第一作者， 本项研究所使用的环状mRNA由苏州科锐迈德生物医药科技公司制备，上海快序生物科技有限公司为本项研究提供抗原多肽质谱分析 ，上药生物治疗有限公司提供部分慢病毒载体与TCR-T细胞的GMP制备 。

原文链接：doi.org/10.1172/JCI196613

上海交通大学医学院附属第一人民医院/上海市第一人民医院血液科张岩/宋献民团队长期从事于血液恶性肿瘤发病机制与免疫细胞治疗的基础、转化与临床研究，近年来承担多项科技部、基金委、上海市科研项目。目前，研究团队已经建立了成熟的TCR-T细胞研发技术平台，成功开发了多种靶向CMV、EBV等病毒，以及TP53突变、KRAS突变等“肿瘤新生抗原”（Neoantigen）的TCR-T细胞，并申请了多项中国发明专利与PCT专利。本研究团队目前正与多家细胞治疗领域企业开展项目合作，尽快将本团队研究成果推向临床应用，造福广大患者。本研究团队长期招聘博士后、科研助理和技术员，热诚欢迎有志于免疫细胞治疗研究方向的医学或生物学背景的人才加入。

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