上海
阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD) 是一种以年龄依赖性认知功能衰退为主要特征的重大神经退行性疾病，全球每 3秒钟就新增一例患者。中国现有超过 1000 万患者，是全球患者数最多的国家。然而，在全球范围内，目前仍未出现针对阿尔茨海默症的有效治疗药物。其病理特征之一是大脑中β淀粉样蛋白 (beta-amyloid, Aβ) 异常聚集，形成毒性斑块。这些斑块如同大脑中的“垃圾堆”，逐渐侵蚀患者的记忆和认知能力。在医学史上，有这样一个令人困惑的现象：癌症患者罹患AD的风险显著降低。长期以来，这一“反常”的流行病学研究让科学家们百思不得其解——两种看似完全不相关的疾病，为何会出现如此奇特的负相关关系？癌症这个“坏角色”，为什么反而会对AD产生保护作用？如今，鲁友明团队的研究终于揭开了这一谜题的冰山一角。
2026年1月22日，华中科技大学同济医学院鲁友明教授团队在
Cell期刊上在线发表题为Peripheral cancer attenuates amyloid pathology in Alzheimer’s disease via cystatin-c activation of TREM2的研究论文。该研究系统揭示了肿瘤细胞分泌cystatin-c(Cyst-C)充当一种“分子胶水”，可直接与小胶质细胞上的TREM2受体相结合并使其激活，在AD淀粉样蛋白斑块与 TREM2之间起到桥接作用，从而触发小胶质细胞对淀粉样蛋白斑块的吞噬清除作用，进而达成治疗AD的作用。
癌症神经科学（Cancer Neuroscience）作为新兴的生物医学前沿领域，专注于探究恶性肿瘤与神经系统之间的动态交互作用，为癌症治疗开辟新路径。尽管在局部微环境和全身背景下，神经对外周肿瘤发生与发展的调控已得到广泛研究，但外周肿瘤对神经系统疾病的影响仍处于研究空白状态。基于早期流行病学数据显示的癌症病史人群阿尔茨海默症发病率显著降低这一现象，鲁友明团队提出了“肿瘤分泌因子可能对阿尔茨海默症的发生与发展具有抑制作用”这一创新性假设。在这一假设的指引下，由16名研究人员组成的团队展开了长达十五年的系统性研究。研究团队从7种不同外周肿瘤患者血浆中分离出 33个癌细胞分泌蛋白，并运用CRISPR基因编辑技术构建系列基因敲除的阿尔茨海默症小鼠模型，特异性验证了癌细胞分泌的半胱氨酸蛋白酶抑制剂C（Cyst-C）具有清除AD淀粉样蛋白斑块的神奇功效。这个被形象地称为“超级清道夫”的分子，成为了破解癌症与AD关联之谜的关键。
在作用机制层面，研究团队揭示了一个精妙的“三方握手”机制：人源型肿瘤细胞所分泌的Cyst-C充当一种“分子胶水”，可直接与小胶质细胞上的TREM2受体相结合并使其激活，在AD淀粉样蛋白斑块与TREM2之间起到桥接作用，从而触发小胶质细胞对淀粉样蛋白斑块的吞噬清除作用，进而达成淀粉样斑块的清除。
经证实，这种相互作用具有TREM2 依赖性，因为当出现TREM2敲除（TREM2-/-）、TREM2 R47H或Cyst-C L68Q突变体时，该效应不复存在。 TREM2作为小胶质细胞表面的关键受体，是近年来AD研究领域的“明星靶点”。TREM2变异已被确认为AD的风险因素，其能够对小胶质细胞的趋化性、代谢稳态以及吞噬功能进行调控。尽管此前TREM2的激活配体尚不明确，但本研究借助结构相互作用分析，首次明确Cyst-C为其功能性激动剂，为基于TREM2的药物开发提供了重要理论基础。这条依赖 TREM2 的清除通路，确立了一种有别于现有降低淀粉样蛋白产生策略的全新AD治疗模式。传统治疗策略主要聚焦于“抑制淀粉样蛋白多肽的形成”，就像试图关闭“垃圾工厂”。而本研究开创的新策略是“促进已形成淀粉样蛋白的清除”，相当于增强“垃圾清运”能力。这一范式转变为已存在大量淀粉样蛋白斑块的患者提供了治疗希望，也为神经退行性疾病的治疗提供了新的思路。
值得关注的是，本研究在分子层面上实现了传统中华医学“以毒攻毒”理念的现代转化。研究利用癌症这一“毒”（肿瘤分泌因子）来对抗AD这一“毒”（淀粉样蛋白斑块），展现了传统医学理念与现代生物医学研究的完美结合 (图一)。这项工作丰富了“肿瘤神经科学”的内涵，填补了外周肿瘤影响神经系统疾病研究的空白，建立了癌症与神经退行性疾病之间的新型关联，是AD转化医学研究的一项开拓性成果。
展望未来，基于 Cyst-C 或类似机制的药物开发、从动物模型到临床试验的转化研究、基于TREM2基因型的精准治疗策略等研究方向，都将成为下一步攻关的重点。随着研究的深入和药物开发的推进，我们有望在不久的将来看到基于这一机制的创新疗法进入临床应用，为全球数千万AD患者及其家庭带来福音。这项研究就像一把钥匙，打开了理解癌症与AD之间神秘关联的大门。它告诉我们，在生命的世界里，看似对立的疾病之间可能隐藏着意想不到的联系，而这些联系，正是攻克重大疾病的突破口。华中科技大学鲁友明团队十五年的坚守与探索，为人类战胜AD这一“记忆橡皮擦”照亮了一条充满希望的道路。
Fight disease with disease—以毒攻毒。肿瘤细胞分泌Cyst-C，激活小胶质细胞TREM2，淀粉样蛋白斑块，治疗AD。
本研究由华中科技大学同济医学院附属同济医院和协和医院合作完成。鲁友明教授为本文的通讯作者，副教授李鑫焱，博士生汤晓梅和曾金玉为共同第一作者。鲁友明教授长期致力于解析“记忆分子和环路机制”，在Cell，Science，Nature Neuroscience和Neuron等期刊发表研究论文150篇，总引用超过13,000次。
https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.12.020
制版人： 十一
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