《科学》：好神奇的神经啊！科学家首次发现，感知骨折疼痛的神经元也能促进骨骼修复丨科学大发现

*仅供医学专业人士阅读参考

很多人应该都经历过骨折。

对于骨折，我们的第一感觉是很疼，这是感觉神经元在给我们传递受伤信号。

对于感觉神经元，我们的认知往往也就到此为止：它帮我们感知身体变化。

今天，由美国约翰斯·霍普金斯大学Aaron W. James领衔的研究团队，在顶级期刊《科学》上发表一篇重要研究论文。

他们首次绘制了骨骼神经回路图，并发现支配骨骼的感觉神经元，不仅能把骨骼受伤的信号传递给大脑，还通过释放一些细胞因子，调控骨折的修复[1]。

这也是科学家首次确认感觉神经元参与了骨骼的修复，并揭示了背后的分子机制。

一直以来，骨骼神经生物学的大部分研究，都集中于理解骨骼伤害感受通路。科学家已经知道，骨骼由表达原肌球蛋白受体激酶A（TrkA）的感觉神经元支配。

然而，越来越多的研究发现，感觉神经元似乎在骨骼的形成中也发挥一定的作用。有一些临床试验发现，使用可以抑制TrkA活性的抗癌药物，与癌症患者骨折风险增加有关。这提示，感觉神经元的功能可能不止传递骨骼受伤的信号。

James团队先借助于一种神经元逆行示踪技术，系统性地鉴定了支配骨骼的外周感觉神经元。他们发现小鼠背根神经节中，CGRP阳性和Aβ-Field LTMR神经元的标记最为显著，它们分别具有伤害感受或机械感受功能。

随后，他们分析了感觉神经元对骨组织损伤的时间响应，分别在模式小鼠骨折后第1天（急性炎症期）、第14天（修复期）和第56天（重塑期），对神经元展开单细胞分析，并与未骨折小鼠相比较。

他们发现，在骨折第1天，背根神经节神经元表现出与疼痛感知和炎症反应相关的基因表达特征；在骨折的第14天，感觉神经元则表现出更强的再生反应特征，包括促进细胞增殖、血管生成和骨骼形成的信号；在骨折的第56天，则是与造血、神经胶质细胞发育、骨矿化、炎症消退和伤口愈合相关的基因上调。不难看出，支配骨骼的感觉神经元，确实参与了受损骨骼的修复。

为了进一步评估感觉神经对骨折愈合的影响，James团队构建了两种不同的去神经支配模型（化学抑制或手术切除）。研究结果显示，无论是哪种去神经支配方式，都导致了骨折愈合缺陷，骨体积和组织体积大幅缩小。显然，这些实验有力地证明了感觉神经元对于骨折愈合是不可或缺的。

那感觉神经元是如何“指挥”受损骨骼修复的呢？

通过层层筛选，James团队发现感觉神经元产生的成纤维细胞生长因子9（FGF9），就是骨组织修复的神经源性旁分泌调节因子。在年轻和老年小鼠中，骨折均可诱导背根神经节中感觉神经元表达FGF9，不过在年轻小鼠中观察到的损伤诱导表达更高（这或许就是年轻时骨折更容易愈合的原因之一）。

此外，如果特异性地敲低或敲除感觉神经元中的FGF9编码基因，也会导致小鼠的骨折愈合严重受损；而且抑制FGF9受体FGFR的活性，FGF9的促增殖和促成骨作用也会消失。这一发现再次证实，感觉神经元分泌的FGF9，通过FGF9-FGFR通路在调节骨骼的修复。

总的来说，James团队首次直接分析了支配骨骼的背根神经节神经元，发现感觉神经元分泌的FGF9能够促进骨膜细胞的增殖和成骨，并有助于骨折修复。这项研究成果还表明，体内去神经支配和体外抑制FGF9-FGFR信号通路，均会导致骨愈合/修复受损。

未来，有必要进一步探索激活FGF9-FGFR信号通路，或者局部补充FGF9是否能够促进骨修复，相关研究成果或许能造福老年骨折患者。

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参考文献：

[1].Xu M, Li Z, Thottappillil N, et al. Mapping somatosensory afferent circuitry to bone identifies neurotrophic signals required for fracture healing. Science. 2026;391(6781):eadr9608. doi:10.1126/science.adr9608

本文作者丨BioTalker