总是流产太痛苦！上海四大三甲团队解锁反复流产密码，开发精准治疗新可能

“想要个孩子，却总是留不住”，这个困扰不少家庭的反复自然流产（RSA）难题迎来重要进展。近日，上海交通大学医学院附属新华医院赵健元研究员协同复旦大学附属妇产科医院金莉萍教授等上海四大三甲医院专家团队，在国际权威期刊《细胞代谢》（Cell Metabolism）发表重磅研究成果，首次揭示蜕膜组织中TMAO代谢失调导致反复自然流产的分子机制，为部分病因不明的RSA患者带来了精准治疗新可能。

RAS缘何成为“老大难”

数据显示，反复自然流产的发生率约2%，作为临床常见的不良妊娠结局，它不仅严重影响适龄女性的生殖健康，更给家庭带来沉重的心理压力和情感创伤。

然而，RSA的诊疗长期面临巨大挑战，其病因复杂且存在显著个体差异，涵盖遗传、免疫、内分泌等多个方面，导致临床治疗手段有限。更棘手的是，目前仍有近50%的RSA患者无法找到明确病因，这使得传统治疗效果难以实现实质提升，成为妇产科领域长期未能攻克的“老大难”。

“成功的妊娠离不开健康的胚胎和肥沃的子宫环境。”研究团队介绍，子宫内膜蜕膜化是妊娠启动前的关键生理过程，如同为胚胎着床打造舒适摇篮——在激素等信号调控下，子宫内膜基质细胞会经历一场变身，分化为成熟蜕膜细胞，同时分泌营养物质和免疫耐受因子，为即将入住的小客人（胚胎）准备好充足的粮草和安全的庇护所，为胚胎发育保驾护航。而蜕膜化异常，正是导致胚胎着床失败和早期妊娠丢失的核心原因之一。

锁定“关键角色”

为破解这一难题，研究团队将目光聚焦于代谢紊乱与蜕膜化的关联。通过对临床样本的代谢组分析，一个关键分子——氧化三甲胺（TMAO）进入研究者视野。

对比正常人流患者与RSA患者的组织样本后，团队发现了一个重要差异：RSA患者蜕膜组织中TMAO代谢通路显著下调，而绒毛组织及外周血中该通路并无明显异常。这意味着，子宫局部的TMAO代谢异常可能是导致流产的罪魁祸首。

为验证这一猜想，团队开展了体外细胞实验与体内动物模型研究。结果令人振奋：当孕鼠被饲喂胆碱缺乏饲料，或其TMAO合成酶被抑制时，胚胎吸收率显著升高、胚胎重量下降，出现明显的不良妊娠表型，“摇篮”出了问题，导致“小客人”无法安稳成长；而通过外源性补充TMAO，不仅能有效促进子宫内膜基质细胞蜕膜化，还能成功挽救流产表型，为故障的“摇篮”修复了关键部件，让胚胎重新获得安稳发育环境。这一发现明确了TMAO在维持正常妊娠中的关键作用。

解密“保胎链条”

那么，TMAO究竟是如何发挥“保胎”作用？研究团队进一步揭开了其背后的分子机制，发现了一条完整的“保胎信号链”。

在正常妊娠过程中，激素信号会激活关键转录因子，如同按下了TMAO合成的启动按钮，诱导子宫内膜基质细胞表达TMAO合成酶FMO3，进而促进子宫局部TMAO的原位合成。而TMAO会通过直接结合特定蛋白（14-3-3η蛋白），就像一把钥匙打开了后续调控的大门，调控下游分子通路，最终促进催乳素（PRL）、胰岛素样生长因子结合蛋白1（IGFBP1）等蜕膜化关键标志物的表达——这些标志物就像是摇篮的质量检测指标，确保子宫内膜蜕膜化顺利完成，为胚胎提供合格的生长环境。

反观RSA患者，其蜕膜组织中存在信号通路抑制，相当于启动按钮失灵，导致FMO3表达水平显著降低，TMAO合成不足，进而引发蜕膜化异常和胚胎流产，“摇篮”无法正常搭建。动物实验也证实，子宫内膜特异性敲除FMO3的小鼠，会因TMAO合成受阻而出现流产表型。这一完整的“激素信号-FMO3-TMAO-蜕膜化”调控轴，为理解RSA的发病机制提供了全新视角。

更具现实意义的是，这项基础研究已展现出明确的临床转化价值。研究团队分离RSA患者的子宫内膜基质细胞进行体外实验，发现补充TMAO可以挽救15%患者的蜕膜化进程。这意味着，对于因TMAO合成不足导致的RSA患者，补充TMAO有望成为一种简单、精准的治疗策略。

“这项研究不仅阐明了TMAO调控蜕膜化的分子机制，更重要的是为部分病因不明的RSA患者提供了潜在的靶向干预方案。”通讯作者之一赵健元研究员表示，随着研究深入，有望开发出基于TMAO检测的RSA病因筛查方法，以及针对性的治疗药物或干预手段，推动RSA诊疗从“经验性治疗”向“精准治疗”转变。