FDA已批准约70款！这类药物有望重塑未来治疗格局

过去百余年，生物医药行业的发展脉络清晰可见：从最初依赖作用机制并不明确的天然小分子药物，逐渐演变为以特定靶点为导向的化合物和大分子药物。然而，进入21世纪后，一类全新的药物形态快速崛起——多特异性药物。这类药物通过精心设计，能够同时作用于两个或多个靶点，从而展现出单一特异性药物难以实现的独特优势。近期，《自然》子刊

Nature Reviews Drug Discovery

统计显示，美国FDA迄今已批准约70款多特异性药物，其中超过一半是在2020年以后获批。多特异性药物带来的并非从单一靶点到多靶点的简单“量变”，而是凭借创新的作用机制实现的“质变”，从而推动了治疗模式的革新。与单一靶点相比，同时作用两个或多个靶点所产生的效果，并不仅仅是疗效的叠加，而是在分子机制上呈现出本质上的不同。一种双特异性药物并不是单特异性药物效果的两倍，而是一类全新的分子，能够实现传统药物无法企及的功能。

例如，抗体偶联药物（ADCs）能够先识别肿瘤细胞，再精准释放毒素完成杀伤；T细胞衔接蛋白可在同一分子中同时激活免疫细胞并引导其靶向肿瘤；而蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC®）则通过将目标蛋白连接至泛素连接酶，诱导其降解，这一机制是常规单特异性药物所无法实现的。

需要强调的是，这里所说的“多特异性”药物，特指那些经过精心设计、具有明确结构的分子。它们通过在同一分子中引入不同的功能模块，能够特异性地结合或作用于两个及以上的实体（如蛋白结构域、脂质或核酸）。当前的研究与临床实践表明，多特异性药物主要可以分为以下四大类别：

▲多特异性药物的四大类别（图片来源：参考资料[1]）

稳定剂多特异药物（stabilizer multispecific drugs）

许多调控生理过程的分子，如信号蛋白和细胞因子，往往具有较短的半衰期。这种不稳定性在生物学层面上有助于机体快速应答环境变化，但在药物治疗中却成为制约因素。分子过快清除不仅影响药效持续性，也可能导致疗效不足。为了克服这一难题，研究人员开发了稳定剂类多特异性药物，通过引入额外的结合模块（如Fc结构域或白蛋白结合位点），使药物在体内循环时间显著延长。

Fc片段可与新生儿Fc受体（FcRn）在酸性内体环境中结合，从而避免进入溶酶体降解，并被回收至细胞表面重新释放到血液循环。这一机制显著延长了分子的半衰期，并提升了生物利用度。依那西普（etanercept）正是这一策略的代表，它通过将肿瘤坏死因子受体（TNFR）与Fc结构域融合，成为首个获FDA批准的稳定剂类药物。自此之后，Fc融合已被广泛应用于多种药物设计之中。而另一类常用策略是借助白蛋白的天然循环特性。白蛋白同样依赖FcRn进行回收，能够显著延长药物在体内的存续时间。以GLP-1类似物利拉鲁肽（liraglutide）为例，其通过与能够结合白蛋白的脂质偶联，将半衰期从不足两分钟延长至约14小时，从而实现了一日一次给药的可能，为糖尿病和体重管理带来了临床突破。随后问世的司美格鲁肽（semaglutide）更在此基础上进一步改良，推动了代谢疾病治疗的发展。稳定剂类药物现已成为多特异性药物中开发技术最成熟的药物类型之一，广泛用于炎症、代谢等多种疾病治疗。

多活性多特异性药物（multi-active multispecific drugs）

重复性是生物学系统的一大特征。在进化过程中，基因的重复与分化造就了功能重叠的通路和蛋白质，使得单一通路被抑制时，其他通路往往能够补偿，从而维持生理功能。这种重复性在维持生命稳态方面具有重要意义，但对药物研发却是一个挑战，因为单一靶点的抑制往往难以产生持久或充分的疗效。而多活性多特异性药物的设计理念正是针对这一问题。在同一分子中引入两个或多个功能模块，使其能够同时阻断平行或互补的通路，从而打破冗余补偿效应，获得更强的临床疗效。与多个单一活性药物联用相比，多活性药物具有剂量比例固定、开发路径简化等优势，可以避免复杂的单药与联合用药试验，也在药物审批和应用层面更具便利性。

图片来源：123RF

一个典型例子是双特异性抗体faricimab，它能够同时拮抗VEGF-A和Ang2这两种血管生成因子。由于二者在视网膜新生血管形成和血管渗漏中协同作用，faricimab通过同时阻断两条通路，相比单独抑制VEGF-A的药物，展现出更优的疗效和持久性。另一类典型代表是代谢疾病治疗中的GLP-1/GIP双重激动剂tirzepatide。GLP-1和GIP同属肠促胰素，二者在葡萄糖代谢和体重控制中既有重叠也有差异。tirzepatide通过同时激活两种受体，展现出比单一GLP-1药物更显著的降糖和减重效果，为代谢疾病治疗提供了新的方向。此外，近年来还涌现出更多多活性药物的尝试，例如同时作用于EGFR和MET的amivantamab，以及同时抑制HER2和HER3的zenocutuzumab。这类设计不仅能够提高疗效，还在一定程度上延缓了耐药机制的出现，展现出独特的临床价值。

系体多特异性药物（tetherbody multispecific drugs）

在药物开发中，另一个常见难题是即便药物能高度特异地作用于某一靶点，但如果该靶点在健康组织中同样存在，就可能导致副作用，降低治疗指数。系体药物的出现，正是为了解决这一问题。它们通过在分子中引入“定位元素”，为药物加上类似“邮编”的功能，使其仅在特定组织或细胞中发挥作用，从而显著提高疗效与安全性。

系体药物主要分为两大类。第一类是毒素或放射性/小分子药物与抗体或配体的偶联物，最典型的就是ADCs。此类药物利用抗体识别肿瘤细胞表面特异性抗原，在结合并内吞后释放毒素，精准杀伤肿瘤细胞，同时最大限度减少对正常组织的损伤。ADC已逐渐发展为系体药物中数量最多、发展最快的类别之一，代表性药物包括Enhertu（trastuzumab deruxtecan）、Kadcyla（trastuzumab emtansine）等。ADC的成功也推动了偶联技术的不断进步，从毒素种类到连接子设计，都在不断优化。

第二类系体药物是核酸类药物与配体的偶联物，其中最成熟的策略是将小干扰RNA（siRNA）与N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）偶联。GalNAc能够特异性结合肝脏细胞表面的ASGR1受体，从而实现siRNA的高效递送。这一策略已促成多款RNAi疗法的获批，如inclisiran用于降脂治疗，givosiran和lumasiran则针对罕见代谢性疾病，显著拓展了系体药物的适用范围。

媒介多特异性药物（matchmaker multispecific drugs）

媒介药物的设计理念与传统药物有着根本性的差异。过去的药物开发大多遵循“直接作用”的逻辑，即药物通过与靶点结合来激活或抑制其功能，从而产生药理效应。然而，许多关键致病分子——如转录因子——由于缺乏合适的结合口袋，被长期视为“不可成药”。媒介药物的独特之处在于，它们并不直接调控靶点功能，而是通过充当“牵线者”，将靶点与内源效应分子拉近并诱导相互作用，从而触发全新的生物学效应。

图片来源：123RF

分子胶药物来那度胺（lenalidomide）便是这一机制的经典代表。它通过招募E3泛素连接酶CRBN，将转录因子IKZF1/3标记为降解对象，从而在多发性骨髓瘤治疗中展现出显著疗效。除分子胶外，T细胞衔接蛋白也是当前获批的媒介药物中最具代表性的一类。这类分子一端结合T细胞受体的CD3亚基以激活T细胞，另一端则识别肿瘤细胞表面的特异抗原。通过这种“双重连接”，它们能够将免疫细胞直接引导至肿瘤，实现高效而精准的免疫杀伤。代表性药物包括blinatumomab、teclistamab以及近期获批的tarlatamab，它们在血液瘤和实体瘤的治疗中均取得了突破性进展。

值得一提的是，媒介药物的潜力远不止于此。研究者正积极探索利用更多类型的效应分子，包括泛素连接酶、去泛素化酶、蛋白酶体、核酸酶、蛋白激酶和磷酸酶等；甚至在细胞层面，也有尝试引入自然杀伤细胞（NK细胞）或巨噬细胞来替代T细胞。理论上，蛋白质组中的任意两种分子都有可能通过媒介药物被“强制邻近”，从而实现全新的治疗效果。随着高通量筛选和分子设计技术的不断进步，这一领域有望在未来迎来更大的突破。

结语

除了以上提到的四大主要类别外，部分多特异性药物还兼具多类特征。例如，asfotase alfa既是稳定剂，又属于系体药物。可以预见，未来还将出现更为复杂的多特异性药物类型，如抗体-降解剂偶联物等，为治疗提供新的可能性。短短数年间，多特异性药物已从概念逐渐走向主流。在2022-2024年间获批的新分子实体中，其比例已接近20%。这一快速增长不仅意味着疗效上的突破，也拓展了安全性的边界。然而，分子复杂性、生产工艺的可制造性以及潜在免疫原性等问题依然存在，需要依靠分子设计、计算模拟和高通量筛选等技术的持续进步。展望未来，随着研发工具和技术平台的不断革新，多特异性药物有望继续拓展治疗边界，成为推动药物创新的重要力量，并为更多不同疾病患者带来新的希望。

参考资料：

[1] Deshaies RJ. How multispecific molecules are transforming pharmacotherapy. Nat Rev Drug Discov. 2025 Aug 1. doi: 10.1038/s41573-025-01262-w. Epub ahead of print. PMID: 40750925.

免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

版权说明：欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。