Nature | 通过耦合成像与基因组学揭示染色体不稳定性的起源

撰文 | 林无隅

染色体不稳定性（chromosome instability,CIN）是癌症进化过程中普遍存在的现象，会导致广泛的结构和数目异常的染色体改变，从而推动肿瘤的遗传多样性和恶性进展【1-3】。尽管以往研究表明有丝分裂错误与异常核形态（如微核形成）密切相关【4】，但这些异常如何导致染色体畸变（CAs）的具体过程及发生速率仍不清楚。传统的研究方法依赖于手动显微成像和单细胞测序，数据量有限且效率低，难以系统研究CA的形成机制。因此，了解染色体不稳定性的起源及其驱动机制成为癌症基因组学的重要待解问题。

近日，欧洲分子生物学实验室（EMBL）基因组生物学部Jan O. Korbel团队在Nature上发表了题为Origins of chromosome instability unveiledby coupled imaging and genomics的研究，作者开发了MAGIC（machine-learning-assisted genomics and imaging convergence）平台，将活细胞显微成像、机器学习识别与单细胞基因组测序相结合，以系统追踪人类细胞中染色体异常的形成过程。该技术实现了对具有核异常细胞的自动识别、标记和分选，从而高通量地获得其基因组数据。研究发现，双着丝粒染色体（dicentric chromosomes）是诱发染色体不稳定的关键事件，且在p53缺失的细胞中，CA突变率约为正常细胞的两倍。该工作为揭示肿瘤早期核不稳定性的来源提供了新的实验工具和定量框架。

研究团队首先建立了MAGIC自动化平台，利用机器学习算法实时识别微核化细胞，并通过光标定与流式分选分离目标细胞。随后，作者结合单细胞Strand-seq测序，分析这些细胞的基因组结构变化。通过该方法，他们在非转化细胞系MCF10A和RPE-1中系统观察到CA的形成过程，成功描绘出微核细胞的染色体重排景观。

MAGIC平台

研究人员发现，在自发形成的微核化细胞中，终端染色体片段的缺失或重复是最常见的CA类型，其中染色体丢失显著多于染色体获得。此外，通过姐妹细胞配对分析，他们重建了染色体异常在连续细胞周期中通过“断裂-融合-桥接（BFB）”循环传播的过程。该结果揭示双着丝粒染色体在自发CA形成中的核心作用。

进一步实验显示，p53缺失显著提高了细胞的CA突变率和复杂CA（包括染色体 碎裂 ，chromothripsis）的发生频率，但并未改变每种有丝分裂类型下的CA生成机制。作者还利用CRISPR - Cas9在染色体不同区域诱导双链断裂，发现断裂位置决定了CA类型：近着丝粒断裂易形成等臂染色体（isochromosome），而远端断裂则导致反向重复或复杂重排。由此证明，染色体损伤位置在决定基因组重排模式中具有决定性作用。

综上所述，作者通过MAGIC平台系统揭示了染色体不稳定的起源与动态过程，明确了双着丝粒结构、DNA断裂位置及p53状态在CA形成中的关键作用。该研究不仅提供了定量化的CA突变率估计，还阐明了不同机制如何塑造癌症基因组的结构多样性。MAGIC的开发使得对核异常细胞的高通量成像与测序成为可能，为深入理解癌症进化早期的基因组不稳定机制提供了强有力的技术基础。

https://doi.org/10.1038/s41586-025-09632-5

制版人： 十一

参考文献

1. Lengauer, C., Kinzler, K. W. & Vogelstein, B. Genetic instabilities in human cancers.Nature396, 643–649 (1998).

2. Cosenza, M. R., Rodriguez-Martin, B. & Korbel, J. O. Structural variation in cancer: role, prevalence, and mechanisms.Annu. Rev. Genomics Hum. Genet.23, 123–152(2022).

3. Sansregret, L., Vanhaesebroeck, B. & Swanton, C. Determinants and clinical implications of chromosomal instability in cancer.Nat. Rev. Clin. Oncol. 15, 139–150 (2018).

4. Zhang, C.-Z. et al. Chromothripsis from DNA damage in micronuclei.Nature522, 179–184 (2015).

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