【合成操作】如何重结晶？少于100mg的样品如何操作？

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众所周知，重结晶是有机合成中一项非常基本，但是又非常重要的技术，它原理简单、使用方便，但是真的要做好重结晶，不是那么容易的事，尤其是溶剂的选择，以及在出现乳化现象时的处理等等都有很深的学问。

重结晶的简单程序是先将不纯固体物质溶解于适当的热的溶剂中制成接近饱和的溶液，趁热过滤除去不溶性杂质，冷却滤液，使晶体自过饱和溶液中析出，而易溶性杂质仍留于母液中，过滤，将晶体从母液中分出，如纯度仍不符合要求，可再次进行重结晶，直至符合要求为止。

固体混合物在溶剂中的溶解度与温度密切关系。一般是温度升高，溶解度增大。若把固体溶解在热的溶剂中达到饱和，冷却时由于溶解度降低，溶液变成过饱和而析出晶体。利用溶剂对被提纯物质及杂质的溶解度不同，可以使被提纯物质从过饱和溶液中析出。而让杂质全部或大部分仍留在溶液中（若在溶剂中的溶解度极小，则配成饱和溶液后被过滤除去），从而达到提纯目的。

一、溶剂筛选

纯溶剂法: 先试石油醚(正己烷)，乙醚、乙酸乙酯、乙醇、水，再试: 丙酮、甲醇、乙腈、苯、氯仿、乙酸、吡啶等。如果还不行，就只好混合了。

混合溶剂法: 用过量热的良溶剂溶解，加热，缓慢加入不良溶剂至有浑浊，静置冷却到析出固体。实验室常用的配伍是乙酸乙酯和石油醚。

溶剂筛选操作方法: 在试管中加入少量(麦粒大小)待结晶物加入0.5mL根据上述规律所选择溶剂，加热沸腾几分钟，看溶质是否溶解。若溶解，用自来水冲试管外测，看是否有晶体析出，若析出则可以用于重结晶。如果长时间加热仍有不溶物，可以静置试管片刻并用冷水冷却试管(勿摇动)。如果有物质在上层清液中析出，表示还可以增加一些溶剂。若稍微浑浊，表示溶剂溶解度太小；若没有任何变化，说明不溶的固体是一种东西，已溶物质又非常易溶，不易析出。

二、重结晶常规操作

加热法: 在锥形瓶或圆底烧瓶中加入溶质和一定溶剂，装上球型冷凝管，加热10分钟，若仍有不溶物，继续从冷凝管上口补加溶剂至完全溶解再补加过量30%溶剂。滴加不良溶剂，至出现混浊(必要的时候加入晶种)撤除加热，自然冷却到室温(不要极速冷冻降温)或者更低温度，过滤得固体。

双溶剂加热重结晶：其中的一种溶剂（＃1溶剂）应能使你的目标化合物在溶剂沸点时完全溶解；另一种溶剂（＃2溶剂）在加入到目标化合物在第一种溶剂的饱和溶液中时，能够诱导该化合物结晶。

1) 筛选溶剂。

2) 将原料转入一只装有搅拌子的锥形瓶中。加入过量的＃1溶剂，然后磁力搅拌加热至沸腾。过滤除去不溶性杂质。用过量的溶剂是为了防止目标化合物在过滤过程中沉淀析出。

3) 在预热好的漏斗中，通过折叠滤纸过滤除去不溶性杂质（在过滤前，先用热溶剂预热漏斗，以防原料残留在滤纸上造成损失）。

4) 用热溶剂洗涤锥形瓶和滤纸。

5) 蒸发除去过量溶剂，使溶液体积缩减至刚好有晶体析出。室温下冷却重结晶得到产物。

6) 若溶液冷至室温，此时溶液可能还不是饱和溶液，晶体可能不会析出，则需要双溶剂重结晶。

7) 逐滴加入＃2溶剂，直到溶液刚出现浑浊。再次加热溶液至沸腾（注意需搅拌！），继续加入＃2溶剂。每加入一滴＃2溶剂，你会观察到出现浑浊又溶解的情况，一直加＃2溶剂到溶液饱和（如果再多加一滴＃2溶剂，浑浊将不再消散，此时溶液达到过饱和）。如果达到这样的状态，加入一滴＃1溶剂使溶液再次澄清。

8) 将烧瓶从热源上移开，用磁铁将搅拌子取出，静置使之冷至室温，再放入冰水浴中。

9) 冷却一份双组分溶剂（其比例与配制上述饱和溶液时所用混合溶剂的比例相同）。此冷却溶剂将用于晶体的洗涤。

10) 在小号布氏漏斗上减压抽滤晶体，并用冷混合溶剂洗涤。

11) 滤饼先用空气吹干，然后置于真空下彻底干燥，称重并计算产率。干燥产物的办法之一是将产物放入一个预先称重的小瓶中，然后将小瓶放入真空干燥器中。你可以用面巾纸封住瓶口并用橡皮筋扎紧。

【《麻省理工学院化学系实验室手册和化学实验技术（中文版）】

加热法实例: 化合物A(20g，纯度62%)加入250mL茄形瓶中(配球形冷凝管)，加20mL乙酸乙酯，油浴加热到沸腾，还有大约一半固体未溶解，冷凝管上部缓慢加乙酸乙酯，大约补加30mL乙酸乙酯，使全部溶解，继续补加15mL乙酸乙酯。沸腾2min后，缓慢滴加大约30mL石油醚，刚出现混浊，撤去油浴(每隔1小时搅拌0.5min)自然降温，三小时候后，开始过滤得12g固体，收率60%，纯度96%.

常温法:用可溶溶剂使固体正好溶解，再缓慢滴加不良溶剂，至固体缓慢析出。

减少溶剂降温法: 用低沸点溶剂(常用的是乙醚)使固体刚刚好溶解，用水泵抽真空，使溶剂缓慢减少，同时温度会降低，固体慢慢析出。

三、重结晶经验

1. 溶剂的沸点最好比被结晶物质的熔点低50℃。否则易产生溶质液化分层现象。

2.含有羟基、氨基而且熔点不太高的物质尽量不选择含氧溶剂。因为溶质与溶剂形成分子间氢键后很难析出。

3. 过柱预纯化，粗分离后再结晶，这样的话重结晶成功率会大大提高。

4. 不要轻易冷冻，自然降温得到固体纯度会大大提高。

5. 晶种的取得，用玻璃棒沾一滴溶液，挥干

6. 控制冷却结晶过程在一定的温度范围内可以完全去除杂质，但因实际操作过程中搅拌，结晶器，过饱和度控制等因素，往往导致晶体聚结严重，包裹了少量杂质。对此可以通过改善结晶操作条件，如改善结晶体系的均匀性，更精确的将过饱和度控制在亚稳区以内等条件的控制实现更好的分离。

6. 一般来说，由于结晶的专一性，生长中的晶体对外来杂质具有排斥作用，但有时晶体表面也可以健合一定的杂质质点，特别是它与组成质点晶体构造中较为相似的，比较容易均匀进入晶体，相似性越大进入晶体越容易。

7. 杂质进入晶体的方式主要有两种：1，进入晶格。2，选择性吸附在一定的晶面上，改变晶面对介质的表面能。大多数杂质都吸附在晶面。杂质的结构与目的产品结构相近对台阶，扭折位置的吸附有效；如两者不同，吸附仅局限于棱边上。所以结构类似物更容易成为结晶过程中不易去除的杂质。在晶体生长过程中微量杂质可以均匀进入晶格。

8. 制备结晶的溶液，需要成为过饱和的溶液。一般是应用适量的溶剂在加温的情况下，将化合物溶解再放置冷处。如果在室温中可以析出结晶，就不一定放置于冰箱中，以免伴随结晶析出更多的杂质。“新生态”的物质即新游离的物质或无定形的粉未状物质，远较晶体物质的溶解度大，易于形成过饱和溶液。一般经过精制的化合物，在蒸去溶剂抽松为无定形粉未时就是如此，有时只要加入少量溶剂，往往立即可以溶解，稍稍放置即能析出结晶。

9. 在利用多次结晶才可以得到产品时，可以在不同次数的结晶时使用不同的结晶溶剂，使得在一次结晶时重点去除某些杂质，在重结晶时去除另外一些杂质，以便以较少的结晶次数得到纯度较高的晶体，提高结晶效率，节约生产成本。

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极少量样品重结晶【下方内容参考“化学科讯”】：

小于100毫克的样品，无法使用上述常规方法操作。利用实验室中常用的塑料一次性滴管就解决了， 武汉大学王晓玲等人发明了一种微量重结晶的实验装置，巧用一次性滴管，不但解决了热过滤速度慢的问题，而且收集晶体也很容易。【 专利公开号 CN2825053Y】

制作方法：

1、在离滴管的下端细管上方约5mm的导管处剪开，得到喇叭口（4)；

2、倒置喇叭口，如下图反向插入滴管，并用生料带缠绕接口（5），使接口处密闭，放入少量棉花起过滤作用，细管正好阻挡棉花， 且细管较短，对热过滤影响小；

3、实验时，先用适量热溶剂湿润棉花，挤压瓶体（1），然后将吸管插入溶液液面以下，松开，溶液很快经棉花过滤后进入瓶体（1）中，除去了溶液中的不溶性杂质。倒置仪器，滤液在瓶体（1）中冷却结晶，经过墩实后，在液面以上1mm剪开瓶体（1），倾去上清液， 很容易可以得到结晶。

优点：由于管头可挤压形成较大压强差，热过滤变得快速，另外，细管较短，热溶液很少能在此处冷却结晶，保证了实验效果；同时这种仪器制作简单且经济，收集晶体也很容易。

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