Adv Sci丨解锁表观遗传与细胞机械力学调控骨骼肌发育与再生的核心机制

骨骼肌再生作为一个高度协调的过程，依赖于肌肉干细胞（MuSCs）的定向分化，其命运决定则受复杂的表观遗传与转录网络调控。其中，超级增强子（Super-enhancers, SEs）作为一类能强力驱动谱系关键基因表达的大型增强子簇，是调控细胞命运（含肌生成）与组织再生的核心表观遗传元件。尤其值得关注的是，由细胞外基质硬度和细胞张力等来源的机械力，可通过调节SE活性重塑表观遗传景观，此机制已引发广泛关注，但其核心机制尚不明确。

近日，广西大学动物科学技术学院动物生殖调控与遗传改良团队的韦英明、邓彦飞和杨素芳教授合作（第一作者为张瑞门助理教授）在Advanced Science杂志上在线发表文章The Evolutionarily Conserved TPM1 Super-Enhancer Drives Skeletal Muscle Regeneration via Mechanotransduction Signaling，团队通过跨物种（牛、小鼠、人）基因组数据分析，首次揭示了TPM1基因超级增强子（TPM1_SE）在骨骼肌再生中的核心、保守性作用，阐明了其通过整合表观遗传调控与细胞机械力学信号，协同促进肌肉生成的新机制。

该研究发现在原肌球蛋白1（TPM1）基因座内存在一个进化上保守的超级增强子（TPM1_SE），可能连接表观遗传调控与细胞机械力学信号传导。TPM1_SE在物种间以不同的转录输出形式精准调控TPM1基因座：在小鼠中，主要驱动线性TPM1 mRNA的转录，促进肌管生成；在牛中，则特异性调控一种环状RNA—CircTPM1的表达，后者在肌肉分化中显著上调。功能实验表明，敲除TPM1_SE会严重损害MuSCs的分化能力，导致细胞刚度降低，并显著延缓体内肌肉损伤后的再生进程。

机制上，TPM1_SE通过TEAD4介导的染色质环化驱动线性TPM1 mRNA（小鼠）和CircTPM1（牛）的表达，从而协调肌管形成过程中的细胞骨架重组。这些效应通过TPM1_SE与NKX2.2相互作用进而激活PI3K/AKT这一经典的力学敏感信号通路；TPM1_SE的缺失会破坏NKX2.2-PI3K/AKT信号传导。更重要的是，CircTPM1可直接结合肌球蛋白重链 10（MYH10），增强MYL3依赖性肌动球蛋白组装，从而促进肌管形成过程中的细胞骨架重组。该研究进一步确立了TPM1_SE作为整合表观遗传调控与生物力学输出的进化保守枢纽。

总之，该研究揭示了表观遗传调控与细胞机械力学如何协同调控MuSCs分化及肌肉发育的机制。该研究不仅深化了对肌肉生成机制的理解，也为肌肉退行性疾病治疗和畜牧业肉质改良提供了新的理论依据和潜在靶点。

感谢广西大学石德顺教授在本研究中给予指导和提供研究平台。

原文链接：http://doi.org/10.1002/advs.202514271

制版人：十一

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