异种器官移植60多年进步何以仅“两天”？陈忠华：猪器官移植已进入下一轮冲刺阶段

把猪器官移植到猕猴甚至人体内，听起来是天方夜谭，但作为5年前“冷启动”的热土，异种器官移植在2025年取得的突破，比过去100年都多。

一枚基因编辑猪肾，在美国大叔蒂姆·安德鲁斯（Tim Andrews）的体内正常工作了近9个月，刷新了全球猪肾移植患者的存活纪录。但在今年10月23日，因为移植肾功能衰退，这枚猪肾被摘除，安德鲁斯恢复透析，纪录也定格在271天。

不过，华中科技大学同济医学院附属同济医院器官移植外科主任医师、长江学者特聘教授、国内器官移植领域权威专家陈忠华，却从历史长河中翻出一个有趣的案例：1964年，一位美国女教师接受黑猩猩肾脏移植后，存活了近9个月（269天），仅比此次美国猪肾移植患者创下的最新存活纪录（271天）少两天。

视觉中国图

也就是说，经过60多年的努力，异种器官移植到人类体内的存活纪录仅提高了两天。对比人工心脏取得的实质性进步，异种器官移植所做的努力是否还远远不够？

“绝对不是。”近日，陈忠华在接受《每日经济新闻》记者（以下简称NBD）专访时表示，“我们不会把它（指全球猪肾移植最长纪录保持者摘除猪肾）定义为失败，而是一个新的里程碑。”

两天之差的本质：基因编辑与免疫抑制60年跃迁

有报道称，安德鲁斯的案例，打破了此前由亚拉巴马州一名女性保持的130天纪录，为异种移植领域带来新曙光。

但事实上，在安德鲁斯之前，最长存活纪录来自另一位23岁的女性：1964年1月13日，美国女教师伊迪斯·帕克（Edyth Parker）接受了黑猩猩肾脏移植，手术后曾重返教师岗位工作，最终在移植满9个月的前一天，伊迪斯·帕克因为心功能失常突然去世，而病理检查发现移植肾基本正常。

NBD：这两个案例有哪些不同之处？

陈忠华：两位患者都存活了9个月左右，但背后的差异显著。

第一，上世纪60年代，免疫抑制方案处于原始阶段，没有特效的免疫抑制剂，其案例优势在于黑猩猩与人类的基因差异性比猪小得多，属于协调性异种移植（concordant），免疫兼容性更强，再加上个体差异，那位美国女教师实现了近9个月的存活。

第二，当年，十几例黑猩猩肾移植患者中，只有这一例存活近9个月，其余均在两个月内失败。而安德鲁斯接受的是基因编辑猪肾移植，即非协调性异种移植（discordant），基因差异比灵长类大得多。再加上现代免疫抑制药物等技术支持，他存活超过了9个月。

第三，那位美国女教师是突然过世，肾脏功能基本完好；安德鲁斯是摘除了移植器官后仍然存活。这是很重要的区别。

NBD：当年，那位女教师的死亡原因是什么？

陈忠华：经后世分析，很可能是血钾/钙等电解质代谢紊乱导致心功能失常，进而猝死。动物器官移植到人体内，除了免疫排斥反应，还存在生物适配问题。灵长类动物与人类在水盐电解质代谢上仍有不同，但当时，人们尚未重视电解质代谢紊乱对生命的潜在风险。

如今，异种器官移植患者主要面临的问题是免疫排斥反应。蒂姆·安德鲁斯在9个月内经历了多次病情反复，医生不断调整免疫抑制方案，让他度过了以分钟、小时或天计算的“超急性排斥反应”，以及3个月到半年的高危险期。这说明，综合性的药物使用，能够基本控制早期的排斥反应。

NBD：既然黑猩猩比猪的优势明显，为何现在使用猪的器官呢？

陈忠华：主要有三个原因。

一是伦理学层面，灵长类动物是人类的近亲，情感与人类高度相似，有些甚至是保护类动物，动物实验以及日后大规模应用的伦理审查很难通过。

二是生物安全风险。亲缘关系越近，人畜共患疾病的可能性越大，灵长类动物体内的内源性逆转录病毒亚型更多，而且无法完全敲除，移植后复活的概率也更高。

三是实用性。灵长类动物繁殖周期长、数量稀少，无法满足大规模移植需求，经济上也不具备可行性。而猪可以大量繁殖，通过基因编辑技术，可精准修饰关键基因，拉近与人类的免疫兼容性，这是近三十年的重要技术进步。

近几年，我也重新审视过灵长类动物器官移植的可行性，发现仍不可行。一方面，目前很难对灵长类动物进行基因编辑；另一方面，其基因内携带的内源性逆转录病毒等风险因子无法彻底清除，生物安全性低于猪的器官。所以，并不是说60多年只进步了“两天”，其实已进入下一轮（猪器官移植）的冲刺阶段了。

直面三大瓶颈：基因编辑、免疫抑制与审批机制之困

无论是安德鲁斯，还是接受猪肾移植的中国患者，基本上都患有尿毒症。

这是一种凶险的疾病，患有这种疾病的患者是器官移植的典型适用群体。患者如果不接受透析或肾移植等替代治疗，死亡率接近100%；即使接受规律透析治疗，死亡率仍可达50%~80%。在国内，可用于移植手术的器官供给紧缺，按已经登记的等待者数量计算，2024年国内器官供需比大约是1∶8。

因此，异种器官移植被寄予厚望，但面临的挑战仍然严峻。

陈忠华打了个比方，尿毒症患者就像被狮子追赶的羚羊，要么选择长期透析，要么跳河逃生（即选择器官移植）。而河里至少有三条鳄鱼——排斥反应、感染、生物适配。羚羊要靠前后腿共同发力过河：前腿是基因编辑，后腿是免疫抑制剂。

NBD：基因编辑有哪些限制？

陈忠华：目前，基因修饰的数量从一个到几十个不等，像美国生物科技公司eGenesis，对猪进行了多达69个基因的修饰。

但是，基因编辑并不一定越多越好。我们的合作团队在动物实验中发现，敲除一个基因后，机体可能会通过修复机制产生新的抗原，并有可能刺激新的抗体产生。再者，过度改变基因会破坏物种的基因生态平衡，导致猪出现畸形、发育不正常、流产等问题，且技术难度极大。

此外，即使是经过相同基因编辑的猪器官，在不同的实验中表现也不一致：有的快速排斥，有的长期存活。这与个体差异、免疫抑制剂耐受度等多种因素相关，说明基因改变并非百分之百可靠有效。

单基因好还是多基因好？这个问题很难回答。如果一开始就将多个基因组合应用，就无法确定是哪一个基因起到了关键性作用。要搞清这点，需要把多个基因拆分开，用排列组合的方式，一一做独立的动物实验和人体实验，这几乎不可能完成。

所以，目前的多基因编辑就像我们吃一些药剂那样，里面有很多种成分，如果能够治好病，具体也不知道是哪个成分起到关键性作用。

目前，不同公司、不同研究中心使用的猪器官基因编辑数量略有不同，样本量都十分有限，就像“盲人摸象”，无法得出哪种基因编辑组合更好的结论，需要更多样本和更长时间的研究才能做出判断和进一步优化。

NBD：免疫抑制剂的问题有哪些？

陈忠华：目前，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了3个注册性临床试验，患者治疗过程都不太顺利，病情反复。这是因为，免疫抑制剂用量过多会引发感染，还可能对肝肾功能造成毒性损伤。部分患者移植器官功能不佳，并非完全因为排斥反应，而有可能是药物中毒和/或用量不足，无法有效控制排斥反应。

一方面，目前使用的免疫抑制剂都是为同种器官移植研发的，没有针对猪与人的物种差异设计，作用靶点不够精准、效果有限。缺乏专门针对异种移植免疫反应作用靶点的新药，这是当前具有挑战性的问题。

另一方面，目前，异种器官移植的样本量太少，每个样本都需要用最新科学方法仔细分析，才能为研发新药物、新靶点提供依据。

NBD：为何中国还没有类似的注册性临床试验获批？

陈忠华：中美在异种器官移植管理上存在三个主要差别。

一是审批机制。中国目前没有专门的受理机构、统一标准和审批渠道，研究者发起的临床试验（IIT）研究多由医院自行发起，经内部同意后各自开展。

二是发展状态。国外通过严格标准规范研究，历经30年准备才重启新一轮临床研究；中国缺乏统一管理，发展相对无序。部分有基础的医院因为没有审批渠道，或者态度谨慎而迟迟未能推进，部分医院则积极开展相关研究。

三是政策支持。FDA鼓励申请，主动提供标准指导；国内各主管部门虽有主导意向，但尚未形成具体的审批流程和方案，处于相对茫然的状态。

人工器官路径分化：肝肾替代仍道阻且长

陈忠华曾说：“产业化医用器官，包括异种器官和人工器官，必将成为除人体捐献器官以外的源源不断的补充性来源。”

而从公司和产品获批数量来看，人工心脏（左心室辅助装置）似乎显示出赶超之势。历史上，全球共有3款人工心脏获得大规模应用，目前，HeartMate 3在全球范围内占据垄断地位。目前，中国也有5家公司生产的6种人工心脏正在奋起直追。

对于人工肾脏，解放军总医院非植入性“可穿戴式人工肾”已经完成动物实验和初步临床试验，预计2027年进入市场；美国加州大学旧金山分校（UCSF）的研究团队研发的可植入式人工肾脏，则计划在2030年前争取PMA（FDA针对高风险Ⅲ类医疗器械设立的上市前批准程序）申报。

那么，在异种器官移植取得突破性进展前，是否可能被人工器官抢先一步？

NBD：您如何看待异种器官移植和人工器官的关系？

陈忠华：最近我有一个讲题叫“三驾齐驱”，即比较了同种移植、异种移植和人工器官在解决人类器官衰竭问题上的优劣势。

NBD：人工器官最新的发展状况如何？

陈忠华：单看人工器官，人工心脏的发展速度最快，中国目前有5家企业、6款国产左心室辅助装置获批上市，其中雅培的HeartMate 3在去年也获批进入中国市场。

据我掌握的数据，2024年，人工心脏植入量达786例，直逼同年同种心脏移植量（1000余例）；到今年5月，二者已基本持平。未来，大部分心衰患者可能会选择人工心脏，仅少数需要全心脏替代的患者仍依赖心脏移植——因为目前还没有开发出全心支持型的人工心脏。

然而，人工肾的发展则面临巨大瓶颈。自1943年第一台人工肾问世以来，小型化问题始终没有突破，无法实现体内植入，离临床应用还非常遥远。肝脏的生理功能复杂性更高，猪肝能产生大量核心功能性蛋白，因其结构上存在的异构特点，在人体无法发挥正常功能。目前普遍认为，猪肝（至少在现阶段）不是一个可植入的器官。可植入型人工肝脏的研究目前也还是空白。

总的来说，除心脏外，目前，肾脏和肝脏的可植入人工器官还不具备与异种移植竞争的能力。

NBD：为什么人工肝脏和人工肾脏的开发更难？

陈忠华：因为磁悬浮人工心脏的小型化、AI控制等技术，完全可以解决血液分流等血液动力学问题，机械故障风险也能控制；但肾脏和肝脏在这方面的问题要复杂得多。

NBD：话说回来，您对于异种器官移植有什么寄语？

陈忠华：如今的异种器官移植，就像半个世纪前同种移植起步时一样困难，但存活时间正在逐步延长。我认为，只要突破一年的有功能存活关口，我们就有机会触及异种器官移植的本质，才有可能发现问题、寻找解决问题的方案并一步一步加以克服。直到出现稳定的长期存活案例，异种器官移植才会被急需救援的患者所接受。

在这个过程中，希望大家能体会到科学家的严谨，做一件事情就得有一定的基础，前人的经验，无论来自成功还是失败，都是值得借鉴的。