Aging Cell丨李文团队联合郑宇轩团队绘制人类卵巢衰老的时空图谱

卵巢是维系女性生育能力与内分泌稳态的核心器官，其功能通常在 20～30 岁达到高峰，随后逐渐衰退，并于约 50 岁左右进入绝经阶段。随着卵巢功能减退，其局部微环境发生显著重塑，卵母细胞质量下降、卵泡储备加速耗竭，进而引发一系列全身性健康问题，如骨质疏松、心血管疾病、肥胖乃至阿尔茨海默病等。因此，深入阐明卵巢衰老的内在机制，对于延长女性生育力窗口、预防和干预衰老相关疾病具有重要意义。

近年来，单细胞测序技术已成功解析卵巢内多种细胞类型的组成特征。然而，卵巢作为一个高度异质性的复杂组织，其内部细胞如何空间排布、彼此如何相互作用，以及这些空间信息在衰老进程中如何动态变化，仍缺乏系统认识。传统技术难以在原位空间维度上同步解析成千上万个基因的表达格局。因此，构建一张能够精细呈现“基因表达地理位置”的卵巢衰老空间图谱，成为破解卵巢衰老机制的关键一步。

近日，上海交通大学医学院附属国际和平妇幼保健医院李文、章美玲团队联合复旦大学郑宇轩团队、海军军医大学附属长征医院孙宁霞团队等，在国际期刊Aging Cell发表题为Spatial Transcriptomic Characteristics of the Aging Human Ovary的研究论文。研究通过单细胞核RNA测序（snRNA-seq）结合高分辨率空间转录组技术（Stereo-seq），构建了覆盖人类卵巢从青春期至更年期的衰老图谱，系统揭示了卵巢衰老过程中关键细胞群及分子网络的变化，为理解女性生育力下降及相关疾病的发生发展提供了全新的研究视角。

本研究成功整合snRNA-seq与scStereo-seq，构建了覆盖人类从青春期至更年期的卵巢“空间衰老图谱”。这一图谱如同一张超高分辨率的“卵巢地图”，不仅精确识别出卵巢内12种主要细胞类型，还能清晰呈现其空间分布及邻近关系，从空间原位层面系统揭示了卵巢随年龄增长所呈现的基因表达变化。

在此基础上，研究团队在卵巢血管系统中鉴定出一个全新的内皮细胞亚型——CLDN5⁺血液内皮细胞。深入分析发现，这类细胞并非普通血管内皮细胞，而是高表达主要组织相容性复合体（MHC）基因和干扰素刺激基因，呈现出“半专业抗原呈递细胞”的特征。值得注意的是，在衰老过程中，当其他细胞普遍出现“身份丢失”（即功能特异性基因表达下降）时，CLDN5⁺内皮细胞的抗原呈递和炎症应答能力反而持续增强，成为衰老卵巢中异常活跃的免疫调节枢纽。

空间图谱进一步显示，随年龄增长，表达免疫球蛋白（如 IgG）的免疫细胞在卵巢外周区域显著聚集。这一现象在转录组（分子）和免疫荧光（蛋白）水平均得到验证，并在老年小鼠卵巢中观察到类似趋势，提示免疫球蛋白阳性细胞的累积可能是跨物种共享的卵巢衰老标志，反映体液免疫在卵巢衰老过程中被异常激活。

数据分析还发现，衰老会导致卵巢内细胞间整体通讯联系明显减少，提示局部微环境的协调调控能力随之衰退。然而，DLK1–NOTCH3 信号轴却在衰老过程中呈上调趋势。本研究揭示，卵泡膜细胞（TC）分泌的 DLK1 蛋白随年龄增加而升高，并与 CLDN5⁺内皮细胞表面的 NOTCH3 受体结合，形成在衰老过程中不断强化的细胞间信号通路。体外实验进一步证实，过表达颗粒细胞（GC）中的 DLK1 会直接诱导衰老标志物 p16 和 p21 上调。更为重要的是，在早发性卵巢功能不全（POI）患者的颗粒细胞中，同样观察到 DLK1 显著高表达及 NOTCH3 下调。这表明，该信号轴不仅参与生理性卵巢自然衰老，也可能推动病理性卵巢功能衰退，具有成为诊断标志物和治疗靶点的巨大潜力。

总体而言，本研究通过构建高分辨率的人类卵巢时空衰老图谱，在空间原位层面揭示了卵巢衰老过程中免疫微环境异常激活、细胞身份逐步丧失以及特定细胞间通讯失衡等核心机制，不仅加深了我们对女性生殖衰老本质的理解，更为未来开发延缓卵巢衰老、干预卵巢早衰等生殖内分泌疾病的创新策略提供了坚实的理论基础和一系列具有潜力的干预靶点。

上海交通大学国际和平妇幼保健医院李文教授、复旦大学郑宇轩青年研究员、海军军医大学附属长征医院孙宁霞教授、上海交通大学国际和平妇幼保健医院章美玲副研究员为本文的通讯作者。上海交通大学国际和平妇幼保健医院章美玲副研究员、郭方浩助理研究员、章青副主任医师、胡骞慧博士为本文的共同第一作者。

论文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/acel.70288

制版人：十一

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