Cell子刊 | 军事医学研究院与南开大学团队开发靶向发热伴血小板减少综合征病毒 Gn 蛋白的 T 细胞衔接器疗法

发热伴血小板减少综合征病毒（Severe fever with thrombocytopenia syndrome virus, SFTSV）是一种新发的蜱传布尼亚病毒，其引发的发热伴血小板减少综合征（SFTS）病死率高达12%-50%。随着主要传播媒介长角血蜱的扩散、患者数量持续攀升以及人际传播频发，SFTS潜在大流行风险引发关注，被世界卫生组织列入优先研究传染病清单。然而，目前尚无特异性药物或疫苗获批准上市。

2025年11月18日，军事科学院军事医学研究院黎浩研究员、南开大学药物化学生物学全国重点实验室张宏恺教授联合团队在《Cell Reports Medicine》杂志上发表题为《Virus envelope glycoprotein targeting bispecific T cell engager protects mice from lethal severe fever with thrombocytopenia virus infection》的研究，揭示T细胞功能失调与SFTS患者死亡的显著关联，并创新性地设计出一种靶向病毒包膜糖蛋白Gn的双特异性T细胞衔接器（BiTE）。该衔接器可引导T细胞特异性识别并清除SFTSV感染细胞，降低宿主体内病毒载量，为SFTS治疗提供潜在策略。

本研究首先对前期发表的SFTS患者单细胞转录组数据[1]进行了再分析，发现SFTS患者T 细胞数量显著减少，且存在耗竭、功能受损及分化紊乱等异常。研究者建立了独立临床队列，验证了T细胞减少、功能失调与患者死亡的关联，同时发现分泌IFN-γ的T细胞对病毒清除至关重要。在小鼠模型中，研究者也观察到SFTSV感染导致T 细胞耗竭，PD-1拮抗剂等免疫检查点药物具有一定疗效。

研发团队筛选出SFTSV包膜糖蛋白Gn特异性结合抗体[2]，设计出同时靶向病毒Gn和T细胞表面CD3蛋白的BiTE分子。细胞实验显示，BiTE能够招募T细胞特异性杀伤SFTSV感染细胞，显著抑制病毒复制，且该活性依赖于T细胞产生的IFN-γ，与GZMB和穿孔素介导的细胞毒性途径无关。

在CD3人源化C57BL/6J小鼠模型中，BiTE治疗大幅降低体内病毒载量，减轻了组织病理损伤，显著提高了小鼠存活率。治疗后，滤泡辅助性CD4+T、Th1 细胞和效应 CD8+T细胞比例上升，且T 细胞分泌IFN-γ能力增强。细胞通讯分析发现，BiTE增强了CD4+T细胞与脾脏中SFTSV主要靶细胞B细胞的相互作用，改善脾脏滤泡结构损伤。

综上，该研究明确了T细胞功能抑制是SFTSV致死性感染的关键因素，为临床预后评估提供了依据，同时开发出基于T细胞衔接器的SFTS药物候选方案。此外，研究揭示的IFN-γ在BiTE抗SFTSV感染中的核心作用，为其他病毒急性感染的T细胞疗法研发提供了科学参考。

论文链接：

[1]Li H, Li X, Lv S, et al. Single-cell landscape of peripheral immune responses to fatal SFTS. Cell Rep. 2021;37(8):110039. doi:10.1016/j.celrep.2021.110039

[2]Zhang S, Shang H, Han S, et al. Discovery and characterization of potent broadly neutralizing antibodies from human survivors of severe fever with thrombocytopenia syndrome. EBioMedicine. 2025;111:105481. doi:10.1016/j.ebiom.2024.105481

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2025.102458

本期编辑：可爱晨