华东师范大学，最新Nature Synthesis

让“硫化反应”听话：换个配体，反应走向就变了！

在现代药物分子与生命体系中，含硫结构扮演着极其核心的角色。β-氨基硫化物与二硫化物不仅参与蛋白质高级结构的构筑，也影响着药物的稳定性、活性与代谢路径。然而，让硫在分子构建中“听话”地以不同价态、不同数目的方式精准嵌入，始终是一道难度极高的化学难题。尤其在多组分反应中，硫的氧化态复杂、反应路径多样，一步同时实现“选择性单硫化”与“选择性双硫化”的分歧式合成，更是挑战重重。

基于这一长期困扰化学家的难题，华东师范大学姜雪峰教授联合王明教授共同提出了一个大胆的化学构想：能否通过调控配体，使同一个镍催化体系在路径选择上发生“分岔”，让硫的嵌入方式按需切换？他们借助配体的平面性差异，就能让镍催化体系在单核 NiIII 与硫桥连 NiI 二聚体之间可控切换，分别生成 β-氨基硫化物与 β-氨基二硫化物；硫源来自工业常用的硫脲二氧化物，条件温和、底物兼容性极广。这项工作实现了真正意义上的“配体主导的硫化选择性调控”，为药物分子后期修饰与硫化连接提供了全新策略。相关成果以“Ligand-controlled divergent sulfuration and disulfuration via Ni-catalysed reductive cross-coupling involving thiourea dioxide”为题发表在《Nature Synthesis》上，第一作者为Su Huang。

许多一线药物，如都含有 β-氨基硫化物结构（图1a）。这种结构源于半胱氨酸、谷胱甘肽等天然体系，也深度参与氧化还原调节。然而，要精准控制“单硫化”还是“双硫化”，考验的是镍催化体系对于硫氧化态与硫原子数目的精细操控能力。图1b 通过一套直观示意展示了不同配体导致的镍–硫结合模式差异：平面双齿配体容易形成单核 NiIII–SR，而非平面配体更可能引发 NiI–SR 聚合为硫桥二聚体。在图1c 中，作者用简洁示意展示了本研究“可控硫化”的核心逻辑：利用硫脲二氧化物在镍催化与还原剂共同作用下发生分段式可控还原，精准生成一硫化物或二硫化物。也就是说，研究团队从源头开始，就让硫在“可控态”之下逐步被植入，从而让分歧式合成成为可能（图1c）。

图1： 展示含硫药物结构、Ni–S 配位差异及可控硫化总体策略

图2展示了方法的广谱适用性。作者不仅验证了大量氮杂环丙烷底物（含环状、线性、芳香、手性等结构），还显示单硫化与双硫化两条路径的可控性异常高（图2b–2x）。在使用 L1 时，体系规整地生成 β-氨基硫化物——无论底物是线性烷基（3c–3e）、环烷基（3b）、苄基（3g–3j），还是更复杂的天然/药物片段（3l–3n），产率都相当亮眼。更令人惊喜的是，手性氮杂环丙烷保持了立体信息，不发生消旋，说明该硫化途径在反应中并未经历自由基重排（图2b）。当使用 L4，体系立即“切换跑道”，生成 β-氨基二硫化物。作者展示了大量线性、环状、芳香取代的底物，都能稳定给出二硫化物（4a–4i）。甚至连带有脂肪族药物片段 ibuprofen 的底物也能顺利完成双硫化，显示出体系惊人的功能团兼容性（图2m–4n）。

图2： 展示单硫化与双硫化反应在多类底物中的广泛适用性

作者进一步展示了该方法在真实药物分子中的拓展能力，让这个体系不再只是“模型反应”工具，而是真正适用于药物后期修饰。以苯扎贝特（Bezafibrate，药品）衍生氮杂环丙烷为例，它能与萘普生（Naproxen）、伊索克酸（Isoxepac） 等药物片段通过单硫化连接形成全新的分子连接方式（图3a）。对于含有易水解酯基、酚羟基等敏感官能团的 类固醇（steroid）、吲哚美辛（indomethacin）、和沙利度胺（Thalidomide）片段，体系也能稳定生成硫化连接产物（图3d–3g）。而当切换到 L4 时，系统能把同类药物片段通过二硫化方式链接起来，例如奥沙普秦（Oxaprozin）、吲哚美辛（indomethacin）、糖类衍生物等（图3h–3n）。二硫键在抗体–药物偶联（ADC）中极其重要，因此该策略为药物拼接提供了新式模块化方法。

图3： 展示多种药物分子可通过该方法实现单硫化或二硫化连接。

在图4中，作者通过一系列“抽丝剥茧式”的验证实验，逐步确立了真正的硫化路径。研究者首先测试了 n-丁基二硫化物是否会在体系中转化为硫化产物，但实验结果显示它只能以较低效率得到目标分子（3a），说明它不是反应的中间体，而只是一个可能的副产物来源（图4a）。进一步，当体系中不加入烷基溴时，硫源会优先插入氮杂环丙烷形成 β-氨基硫醇（7），而硫醇再与 n-BuBr 在标准条件下能高产率生成单硫化物（图4b），这一现象清楚地揭示了硫必须先进入氮杂环丙烷骨架，再与烷基组分偶联。为了捕捉金属中间体，作者设计了一个更具空间位阻的膦配体体系，从而稳定分离出具有 Ni=S 双键特征的镍硫物种，并进一步让这一中间体与氮杂环丙烷发生开环，形成一个五元镍杂环结构（图4c），从本质上证明了 Ni=S 物种在反应中的真实存在。更关键的是，作者利用环丙烷自由基探针测试是否存在自由基过程，结果并未观察到任何环开裂产物（图4d），这直接否定了自由基参与的可能性。

图4： 用控制实验验证真实反应路径并排除自由基机制

作者通过详细的 DFT 能量面分析，将单硫化与双硫化两条通道的“分岔点”清晰描绘出来。当平面配体 L1 存在时，Ni0 优先与硫源 S(OH)2 发生氧化加成，逐步生成 NiII=S、再到 NiIII 中间体；与此同时，该路径在与烷基溴发生氧化加成后能顺利完成单硫化产物（3a）的形成，其能垒整体较低且各步骤能垒有序排列（图5a）。然而，当体系换成非平面配体 L4 时，由于联吡啶 L4 的扭曲结构改变了金属中心的配位几何，使 NiI–S 物种更容易发生二聚，形成能量更低的硫桥连 NiI 二聚体（Int G），这一结构成为整个双硫化路径的核心节点（图5b）。双硫化的发生并不是简单地“加两个硫”，而是因为 NiI–S 在几何受限的条件下倾向于缔合，形成稳定的二聚体，而这个二聚体的存在让还原消除不再沿单硫化路径进行，而是强制以 S–S 方式完成产物构建。作者计算发现，L1 群配体由于刚性较强、空间拥挤，使二聚体生成能垒过高，因此无法形成双硫化，而 L4 则因为立体扭曲、配位柔性更高，让二聚过程变得热力学更可行。这些结果从根本上解释了为何两个配体能让反应“走向不同命运”，真正诠释了配体控制下的化学选择性是如何从电子结构层面“被写进”反应路径的。

图5： DFT 揭示两种配体导致单硫化与双硫化分岔的能量差异

作者指出，单硫化路径的本质起点是硫脲二氧化物经过控制性还原形成的 S(OH)2，它被 [Ni(L1)2] 捕获后进入 NiIII 通道，并最终通过与烷基溴氧化加成和还原消除生成 β-氨基硫化物（3a）；整个过程依赖 NiIII 的稳定存在，而平面配体 L1 的刚性结构正是这一稳定性的关键。而对于双硫化路径，反应的起点则发生了根本变化：Ni0 更倾向先与烷基溴反应生成 R–NiI 物种，再被经过部分还原的硫源氧化至 NiIII=S，随后转化为 NiI–S 物种；这些 NiI–S 中间体在 L4 的诱导下迅速缔合为硫桥连二聚体（Int G），并通过其独特的还原消除过程生成二硫化产物（4a）。可以说，单硫化与双硫化看似只是一颗硫与两颗硫的差别，但图6揭示的却是两条完全不同的起点、不同的关键中间体、不同的立体几何驱动力。

图6： 总结单硫化与双硫化的完整催化机制与路径分离

小结

这项研究构建了一个高度通用且可编程的硫化平台：同一套起始原料，只靠配体就能精准决定走“氨基硫化物”还是“氨基二硫化物”路径。同时，体系对药物分子的友好性极高，官能团兼容度广，真正实现了生物活性分子的模块化连接方式。更重要的是，作者发现了长期未被捕捉的 硫桥连 NiI 二聚体 的参与路径，并展示了其在双硫化中的关键作用。未来，该原理可能推广到更多硫化、硒化、磷化反应体系，并为多价态可控反应开辟新的设计范式。