Science丨肠道微生物组中多样性生成逆转录元件驱动定向蛋白质进化，塑造宿主适应性

撰文|敏一

人体胃肠道是一个庞大而复杂的微生物生态系统，其中栖息着数万亿微生物，它们与宿主健康及疾病密切相关。在这一高度竞争的环境中，微生物能否快速适应环境变化，直接决定了其定植与存续能力。多样性生成逆转录元件（ d iversity-generating retroelements ，DGRs）作为一种独特的遗传机制，能够通过 定向 性、腺嘌呤特异性的突变，使编码配体结合域的序列迅速多样化，从而产生功能各异的蛋白质变异体，助力微生物在压力环境下快速进化【1】。人类肠道微生物组中 DGRs 的密度居自然界之首，尤其富集于拟杆菌门（ Bacteroidetes ）和芽孢杆菌门（ Bacillota ）中【2】。然而，尽管 DGRs 数量庞大且进化潜力显著，它们在宿主相关微生物群落中的分布、动态及其具体功能仍鲜为人知。

近 日，由 加州纳米系统研究所 的Jeff F. Miller教授 团队 在 Science 上发表题为

Targeted protein evolution in the gut microbiome by diversity-generating retroelements

研究团队首先对 618 株人体来源的拟杆菌分离株（涵盖 29 个类群 ）进行系统分析，鉴定出 11 13 种不同的 DGRs 。这些 DGRs 所多样化的蛋白可聚类为 35 个组别，主要归为三大功能类别：（ 1 ）菌毛蛋白与菌毛样蛋白，（ 2 ）细胞质激酶，（ 3 ）病毒受体结合蛋白。 系统发育 分析 提示 ，DGRs以完整单元形式进化，并可在菌株甚至物种间水平转移，提示其作为可传播的“进化加速器”在微生物群落中广泛扩散。

鉴于 DGR s 在拟杆菌中高度保守且广泛分布，研究人员推测它们通过加速肠道环境中可变蛋白的进化，为宿主 菌 提供选择性优势。为验证这一设想， 研究人员 选取了五种相关但不完全相同的 DGR s 进行深入研究，它们分别来自 B. fragilis 638R （ Bfr ） 、 B. thetaiotaomicron VPI -5482 （ Bth ） 、 B. uniformis 8492 （ Bun ） 、 B. ovatus 8483 （ Bov ） 和 B. finegoldii CL09 T03C10 （ Bfi ） ， 这些 DGR 所多样化的可变蛋白，均与位于 V 型菌毛顶端的黏附素菌毛蛋白具有同源性。 研究 证实 ， 来自于 Bfr 、 Bth 和 Bun 的 DGR 编码 蛋白定位在 V 型菌毛的顶端，作为黏附亚基参与宿主或微生物间相互作用。 除此之外 ， 研究人员通过体内和体外实验证实， 来自 Bfr 和 Bth 的 DGRs 可通过整合与接合元件（ integrative and conjugative elements ， ICEs ）在 菌株间实现 水平转移， 在小鼠模型中， DGR 的转移效率在结肠黏液层中提高近 700 倍 ，说明肠道 环境强烈促进 DGRs 的传播与多样性扩散。

研究进一步通过深度测序比较不同 来源的 DGR 的突变活性，发现 Bov 与 Bfi 来源 的 DGRs 在体外与小鼠中持续高 突变 活性，而 Bfr 、 Bth 与 Bun 来源 的 则呈现严格调控的低活性模式。 Bov 与 Bfi DGRs 的高突变活性使得研究人员可以 通过体外实验创建 DRGs 介导的 突变序列数据库。 研究发现， DGR 介导的突变 99.9% 为非同义替换，极大地改变了蛋白质的氨基酸序列。这种强烈的偏好性源于其模板重复（ template repeat ， TR ）序列中 AAY 基序的高频出现，该基序通过腺嘌呤突变能产生 15 种化学性质各异的氨基酸，从而让可变区能够广泛探索与配体结合相关的化学空间。

通过 将 Bov 种群接种到无菌小鼠体内，研究人员发现， 在仅定植 Bov 种群时（模拟无竞争环境）， DGR s 生成的 可变重复 （ variable repeat ， VR ） 序列 呈现高度多样性； 然而，在引入竞争菌群 （ ASF ） 的小鼠中， DGRs 生成 的 VR 编码 蛋白 在不同 小鼠体内 “ 趋同进化 ” —— 尽管 DNA 序列不同，却表达出相似的蛋白质序列， 体现了环境压力的正 向 选择 作用 。

更引人注目的是，研究团队分析了来自 144 对母婴的宏基因组数据，发现DGRs可以从母亲传播至婴儿，顺产婴儿获得的DGRs数量与多样性均高于剖腹产婴儿。获得的 DRGs 在婴儿肠道中持续活跃 ， 约 75% 的 DGRs 在婴儿 1 岁前出现新的变异单元型（ haplotype ），说明其在早期肠道定植与适应过程中发挥关键作用 。

综上所述，该研究系统揭示了DGRs在人类肠道微生物组中的广泛分布、功能靶向、水平转移与环境适应性，通过“定向蛋白进化”机制，显著增强微生物在生态变迁与竞争环境中的适应能力。DGRs 的代际传播及其在婴儿期的活跃变异，提示其在早期微生物组建立与宿主健康塑造中具有深远影响。未来，基于 DGR s 的机制或可应用于设计具自适应能力的工程菌群，用于改善肠道菌群植入效率、治疗微生物组相关疾病，并为理解复杂群落中靶向基因组可塑性的进化逻辑奠定基础。

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adv2111

制版人： 十一

参考文献

1. Macadangdang BR, Makanani SK, Miller JF. Accelerated Evolution by Diversity-Generating Retroelements.Annu Rev Microbiol.2022;76:389-411. doi:10.1146/annurev-micro-030322-040423

2. Roux S, Paul BG, Bagby SC, et al. Ecology and molecular targets of hypermutation in the global microbiome.Nat Commun. 2021;12(1):3076. Published 2021 May 24. doi:10.1038/s41467-021-23402-7

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