Nature背靠背！FSP1在癌症铁死亡中的关键作用

铁死亡（ferroptosis）是一种铁依赖性的、非凋亡形式的细胞死亡，由脂质过氧化物的累积触发，自2012年被提出以来，已成为癌症治疗研究的热点。

铁死亡的核心调控机制涉及多个分子通路，其中谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）和铁死亡抑制蛋白1（FSP1）被认为是两大关键抑制因子。

GPX4通过还原脂质过氧化物来保护细胞，而FSP1则通过还原辅酶Q10（CoQ10）来中和脂质自由基，独立于谷胱甘肽通路发挥作用。

FSP1在铁死亡过程中的关键作用及其上下游通路 (图源: TrendsinMolecular Medicine, September 2023, Vol. 29, No. 9)

近年来，FSP1作为潜在治疗靶点受到广泛关注，尤其是在癌症领域。2025年11月《自然》杂志同期发表的两项研究，分别从肺癌和黑色素瘤角度深入探讨了FSP1的作用，揭示了其在特定肿瘤类型和微环境中的关键角色。本文将基于这两项研究，综合分析FSP1作为治疗靶点的重要性和应用前景。

FSP1在肺癌中的关键作用

第一项研究“靶向FSP1治疗肺癌”通过基因工程小鼠模型（GEMMs）系统评估了FSP1在肺腺癌（LUAD）发生和发展中的功能。

研究人员发现，在KRAS驱动的肺癌模型中，肿瘤特异性敲除FSP1或GPX4均能显著抑制肿瘤生长，并伴随脂质过氧化水平的升高。

这表明肺癌细胞在体内高度依赖FSP1来避免铁死亡。值得注意的是，FSP1的缺失在体外培养条件下对细胞存活影响不大，但在体内环境中却能有效触发铁死亡，提示FSP1的作用具有微环境依赖性。

进一步分析显示，FSP1在肺癌组织中的表达随着肿瘤进展而上调，且与患者预后不良显著相关。

相比之下，GPX4的表达在肿瘤中较为稳定，且与临床预后无显著关联。这些发现突出了FSP1作为独立预后指标和治疗靶点的潜力。

Gpx缺失导致肺癌细胞铁死亡

研究还通过脂质组学分析证实，FSP1敲除肿瘤中氧化磷脂物种累积，而外源性补充脂质自由基捕获抗氧化剂（如LIP1）或维生素E能够逆转这种表型，恢复肿瘤生长。

此外，研究团队使用小分子抑制剂icFSP1在多种临床前模型中验证了FSP1抑制的治疗效果，单药治疗即能显著延长生存期。

这些数据共同表明，FSP1在肺癌中扮演着不可替代的角色，尤其是在维持体内氧化还原平衡方面。

FSP1在黑色素瘤淋巴转移中的作用

第二项研究“淋巴节点环境驱动FSP1在转移性黑色素瘤中的可靶向性”聚焦于黑色素瘤的淋巴转移过程。

研究人员通过多代体内筛选获得了倾向于淋巴转移的黑色素瘤细胞系，并发现这些细胞在淋巴节点（LN）微环境中表现出显著的代谢和表达谱变化。

具体而言，淋巴转移细胞中谷氨酸-半胱氨酸连接酶（GCLC）表达下降，导致谷胱甘肽（GSH）合成减少，而FSP1表达上调。

这种变化与GPX4蛋白水平的下降形成对比，后者在低氧条件下通过泛素-蛋白酶体途径被降解。

在淋巴结转移的黑色素瘤细胞中GSH合成减少

淋巴节点微环境的低氧特性（氧浓度1-3%）被证明是调控GPX4稳定性的关键因素。

在低氧条件下，GPX4发生泛素化并降解，而FSP1则通过N-肉豆蔻酰化修饰定位于核周溶酶体，发挥其抗铁死亡功能。

氧气浓度调控GPX4蛋白水平及细胞对于GPX4抑制的敏感程度

这种亚细胞定位变化在黑色素瘤细胞中尤为明显，且依赖于N-肉豆蔻酰转移酶活性。功能实验显示，FSP1缺失细胞在低氧条件下对GPX4抑制剂更敏感，且脂质过氧化水平显著升高。

值得注意的是，FSP1抑制剂（如viFSP1和FSEN1）在体内模型中能有效抑制淋巴节点肿瘤生长，但在皮下肿瘤中效果有限，突出了FSP1依赖性的微环境特异性。

FSP1抑制剂的治疗潜力与机制

两项研究均验证了FSP1抑制剂的治疗潜力。在肺癌模型中，icFSP1作为首个具有体内活性的FSP1抑制剂，单药治疗即能显著抑制肿瘤生长并延长生存期。其作用机制依赖于对FSP1酶活性的直接抑制，进而触发脂质过氧化和铁死亡。

在黑色素瘤模型中，viFSP1和FSEN1在淋巴转移灶中表现出强效抗肿瘤活性，且这种效果在FSP1敲除细胞中消失，证实了其靶向特异性。

icFSP1的化学结构

值得注意的是，FSP1抑制剂在体外实验中往往不足以单独诱导铁死亡，但在体内环境中却能发挥显著效果。这种差异可能源于体内微环境的复杂性，包括低氧、脂质组成和免疫细胞互作等因素。

此外，研究显示FSP1与GPX4在功能上存在互补性：在GPX4缺失的情况下，FSP1能够部分补偿其功能，反之亦然。然而，在特定肿瘤类型（如肺癌和黑色素瘤淋巴转移）中，FSP1成为主导性保护机制，这为其靶向治疗提供了理论依据。

FSP1与细胞器定位

FSP1的亚细胞定位对其功能至关重要。在黑色素瘤淋巴转移细胞中，FSP1通过N-肉豆蔻酰化修饰富集于溶酶体膜，这可能有助于其在低氧和氧化应激条件下的快速响应。

淋巴结中黑色素瘤细胞中的GCLC, GPX4 及FSP1调控 （图源: Nature, 2025）

溶酶体作为铁代谢和脂质过氧化的关键场所，其膜稳定性对细胞存活至关重要。FSP1的溶酶体定位可能通过局部中和脂质自由基来保护细胞器完整性，这为理解铁死亡的亚细胞调控提供了新视角。

在肺癌细胞中，FSP1则主要定位于质膜和细胞质，其功能与CoQ10还原密切相关。研究显示，FSP1敲除肿瘤中还原型CoQ10与氧化型CoQ10比例下降，提示其酶活性受损。

这些发现表明，FSP1的功能可能因其细胞类型和微环境差异而具有多态性，这对其抑制剂的设计和应用提出了更高要求。

临床前证据与转化前景

两项研究均采用了多种临床前模型，包括自发肿瘤模型、异种移植模型和患者来源移植瘤（PDX）模型，全面评估了FSP1靶向治疗的可行性和有效性。

在肺癌模型中，FSP1抑制剂不仅抑制了原发肿瘤生长，还延长了总体生存期。在黑色素瘤模型中，FSP1抑制剂特异性靶向淋巴转移灶，且与GCLC抑制剂联用显示出协同效应。

FPS1的抗铁死亡作用（图源：Crit Rev Oncol Hematol. 2024 Oct;202:104440.）

然而，FSP1靶向治疗仍面临挑战。首先，FSP1在正常组织中也广泛表达，其抑制剂可能带来潜在毒性。但值得注意的是，Fsp1敲除小鼠表型正常，而Gpx4敲除则致死，提示FSP1抑制可能具有更宽的治疗窗口。

其次，FSP1抑制剂的药代动力学和组织分布需进一步优化，以提高其在肿瘤微环境中的富集。未来研究应聚焦于联合治疗策略，例如与免疫检查点抑制剂或代谢调节剂联用，以增强抗肿瘤效果。

结论与展望

FSP1作为铁死亡调控中的关键分子，在肺癌和黑色素瘤等恶性肿瘤中显示出重要的治疗价值。其作用不仅限于备份GPX4功能，而是在特定微环境中成为主导性保护机制。两项《自然》研究从不同角度揭示了FSP1的调控机制和靶向潜力，为开发新型抗癌药物提供了坚实依据。

未来研究应致力于解析FSP1在不同肿瘤类型和阶段中的表达和功能差异，并探索其与肿瘤免疫微环境的互作。此外，FSP1抑制剂的临床转化需要综合考虑其安全性、耐药性和联合治疗策略。随着对铁死亡机制理解的深入，FSP1有望成为继GPX4之后又一重要的抗癌靶点，为精准肿瘤治疗开辟新路径。

封面图片:Cell Death & Disease11, Article number: 88 (2020) volume 11, Article number: 88 (2020)

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