病理完全缓解能否预示总生存？——食管胃交界腺癌新辅助治疗终点探索

病理完全缓解不能作为总生存期的替代终点

胃食管交界腺癌（GEA）是发生在食管和胃交界区域的恶性肿瘤，其在西方国家的发病率近几十年来呈显著上升趋势。由于其解剖位置特殊，其流行病学特征和临床管理常被单独讨论。根据2022年的全球癌症统计数据显示，食管癌（该统计类别包括了食管胃交界腺癌）在所有肿瘤中发病率排名第十一，死亡率排名第七。全球每年新发病例数接近51.1万，死亡病例数接近44.5万，对全球健康构成了严重威胁[1]。食管胃交界腺癌的显著特点在于其新辅助治疗模式的多样性与疗效评估的非一致性。同时，不同治疗方案对病理缓解和远期生存的影响也表现出复杂的差异。这些因素共同导致了在比较不同新辅助策略优劣时的困难。因此，如何建立一个可靠的早期疗效评估指标，以准确预测最终的生存获益，成为该领域研究的关键问题。病理完全缓解（pCR）能够迅速反映肿瘤组织对新辅助治疗的应答程度，是目前临床试验中观察疗效的重要方式。然而，pCR作为替代终点的有效性存在明显争议，多项汇总分析和大型临床试验证据均表明，pCR与总生存期（OS）的相关性较弱，难以在试验层面（trial-level）作为OS的可靠替代终点。OS虽然是评估肿瘤治疗临床获益的“金标准”，但其观察周期长，导致新疗法的验证进程缓慢。尽管已有大量研究尝试利用pCR进行预后分层，但目前仍缺乏能够清晰阐明pCR在何种亚组或何种治疗模式下才能有效转化为OS获益的共识。

近期在2025年ESMO大会上公布一项研究（2172P），系统探讨了病理完全缓解作为终点评价指标的替代能力[2]，旨在系统性地评估一个关键问题：在新辅助GEA临床试验中，pCR能否作为OS的可靠替代终点。该研究的核心思路在于，在试验水平（trial-level）上，利用加权线性回归等方法，定量分析治疗对pCR的效应（以OR值体现）与对OS的效应（以HR值体现）之间的相关性。本文特对该研究的核心内容进行提炼与解读，以飨读者。

研究设计

本研究是一项系统回顾与荟萃分析，遵循PRISMA和ReSEEM指南，且其方案已在PROSPERO注册。研究共纳入28项RCTs，总计包含7,412名患者。纳入的试验均为针对可切除的食管远端、GEJ或胃腺癌的新辅助治疗，并且必须同时报告了pCR和OS的数据。研究采用加权线性回归和R2决定系数来量化试验层面（trial-level）pCR与OS之间的相关性。此外，研究还计算了替代阈值效应（STE），并使用留一法交叉验证（Leave-One-Out Cross-Validation）来评估结果的稳健性。

图1 纳入研究总数及pCR OR和OS HR相关性

研究结果

研究显示，pCR作为OS替代终点的有效性在总体队列中极弱。在试验层面，治疗对pCR效应（以OR值计）与对OS效应（以HR值计）之间的相关性极低，其决定系数（R2）仅为0.11（95%CI,0-0.47），研究者明确指出这“没有意义”。在评估治疗组（arm-level）的pCR比例（Proportion）与中位OS（Median OS）的关联时，相关性更差，R2趋近于0（95%CI,0-0.09）。

图2 pCR作为OS替代终点在总体队列的有效性

依据瘤种进行的亚组分析表明，这种相关性在不同条件下表现出显著异质性。在单独的胃癌（Gastric）亚组（R2=0.248,p=0.172）和食管胃交界癌（GEJ）亚组（R2=0.007,p=0.427）中，pCR均不能预测OS。但在食管癌（Esophageal）亚组中，两者显示出强相关性（R2=0.762,p=0.0047）。并且，在接受了放疗（Radiotherapy Use：Yes）的试验中，相关性也较强（R2=0.729，p=0.0145），而未接受放疗的试验则完全不相关（R2=0.000，p=0.342）。

图3 pCR作为OS替代终点在亚组分析中的有效性

此外，留一法交叉验证的结果也显示，pCR对OS的预测能力很差。因此，在GEA的新辅助临床试验中，pCR并不能作为一个经过验证的（not a validated）总生存期替代终点。

图4 留一法交叉验证（Leave-one-out cross-validation）的结果

总结

本研究通过一项大规模的系统回顾与荟萃分析，有效评估了将pCR作为替代终点的局限性，清晰地揭示了在GEA新辅助试验的总体人群中，pCR与OS之间缺乏有意义的相关性。结果显示，pCR在试验层面的总体替代价值极低（R2=0.11），但在特定亚组（如单独的食管癌亚组或接受了放疗的试验）中却展现出强相关性（分别为R2=0.762和R2=0.729），而在胃癌或GEJ亚组中则不相关；同时，留一法交叉验证的结果也支持pCR在总体上缺乏稳健的预测能力。尽管本研究（作为一项荟萃分析）的结果可能受到试验间高度异质性（如肿瘤部位、是否使用放疗、随访时间等）的干扰，但其揭示的亚组差异具有重要临床指导意义。随着未来对特定获益亚组的深入研究和验证，pCR有望在更精准的临床试验设计中发挥作用，但在目前GEA的总体研究中，OS仍应是评估疗效的金标准。

参考文献：

1. Bray F, Laversanne M, Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Soerjomataram I, et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries [J].CA Cancer J Clin. 2024;74:229–63.

2. Leite LF, Noronha MM, Menezes S, et al. Is pathological complete response a surrogate endpoint for overall survival in neoadjuvant clinical trials for gastroesophageal adenocarcinoma? [C]. ESMO:2172P.

审批编号：CN-171174 有效期至：2026-11-12
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