Cell Rep丨朱卫国团队揭示WDFY2调控MRN复合物组装和DNA损伤修复的分子机制

DNA双链断裂（double-strand breaks, DSBs）是最严重的DNA损伤类型之一。如果DSBs修复不及时或出错，会导致染色体重排、基因突变甚至细胞恶性转化，是肿瘤发生和衰老的重要分子根源。细胞主要依靠两种途径修复DSBs：非同源末端连接（NHEJ）—— 快速但易出错；同源重组修复（HR）—— 高保真、依赖模板修复。MRN复合物（MRE11–RAD50–NBS1）是DNA损伤应答的“快速响应者”，负责识别断裂的DNA、招募修复因子并介导DNA末端切除，在HR修复中发挥重要作用。然而，MRN复合物如何在损伤位点实现精准、高效的组装，一直是DNA修复领域的重要科学问题。

近日，深圳大学医学部卡尔森国际肿瘤中心、基础医学院朱卫国教授/陆小鹏助理教授团队在Cell Reports在线发表了题为WDFY2 promotes MRN complex formation required for homologous recombination-mediated DNA repair的研究论文。该研究揭示了WDFY2蛋白在DNA双链断裂修复过程中的关键调控作用，发现WDFY2通过促进MRN复合物（MRE11–RAD50–NBS1）的组装，增强同源重组（HR）修复效率，从而维持细胞基因组稳定性。

WDFY2（WD40- and FYVE-domain-containing protein 2）此前被认为主要位于胞质，参与内体膜运输和脂质信号调控，其在细胞核内的功能一直未知。该团队首次发现，细胞核内的WDFY2直接参与同源重组修复。研究显示，DNA双链断裂发生后，ATM–CHK2信号通路被激活，触发WDFY2丝氨酸84位点的磷酸化修饰。该修饰是WDFY2定位于DNA损伤位点的关键“开关”。更重要的是，WDFY2能够同时结合MRE11和NBS1，充当连接桥梁，促进MRN复合物的稳定组装与DNA末端切除，从而提升HR修复效率。当WDFY2缺失或其磷酸化位点突变（S84A）时，MRN复合物组装受阻，HR修复效率显著下降，细胞对DNA损伤的敏感性明显增加。

该研究揭示了WDFY2在细胞核中的全新功能，由于肿瘤治疗（如放疗、化疗、PARP抑制）普遍依赖诱导DNA损伤，调控WDFY2可能成为提高治疗敏感性的新策略。未来，围绕WDFY2的磷酸化修饰、蛋白互作网络及其在肿瘤耐药中的作用，有望成为精准放化疗与靶向药物开发的新方向。

深圳大学朱卫国教授和陆小鹏助理教授为该论文的共同通讯作者，深圳大学毕业博士生吕亚霏和出站博士后唐璜琦为共同第一作者。

论文链接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2025.116520

制版人：十一

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