5 代技术迭代 + 2 大递送系统，体内 CAR-T 让癌症免疫治疗更亲民

摘要:CAR-T 细胞疗法作为癌症治疗的革命性技术，曾因复杂的体外培养、高昂成本和漫长等待让许多患者望而却步。而体内 CAR-T 疗法的出现，彻底改变了这一现状 —— 通过病毒或纳米载体直接在患者体内改造 T 细胞，省去了体外操作的繁琐流程。本文将从 CAR-T 的技术演进、体内疗法的核心原理、递送系统的创新突破、临床应用进展到仍需攻克的挑战，用通俗的语言带大家全面了解这一让癌症治疗更高效、更安全、更可及的新技术。

一、先搞懂：CAR-T 是如何成为抗癌 “特种兵” 的？

要理解体内 CAR-T 的厉害，得先知道传统 CAR-T 是怎么工作的。我们身体里的 T 细胞本就是免疫系统的 “士兵”，但癌细胞很狡猾，会伪装自己躲过攻击。CAR-T 疗法的核心，就是给这些 “普通士兵” 装上 “精准导航系统”——嵌合抗原受体（CAR），让它们变成专门识别并消灭癌细胞的 “特种兵”。

CAR 这个 “导航系统” 可不简单，它由四个关键部分组成：负责识别癌细胞的抗原结合域（通常来自抗体片段）、连接各部分的铰链区、固定在 T 细胞膜上的跨膜区，以及激活 T 细胞作战的胞内信号域（图 1）。经过 5 代技术迭代，CAR 的功能越来越强：第一代只有基础激活信号，第二代加入了共刺激域提升增殖能力，第三代叠加多个共刺激信号却效果不佳，第四代能在肿瘤部位释放细胞因子增强杀伤力，第五代则新增了细胞因子受体域，让 T 细胞激活更持久。

传统的体外 CAR-T 疗法流程相当复杂：先从患者血液中分离 T 细胞，在实验室用载体导入 CAR 基因，培养扩增到足够数量后，再回输到患者体内（图 2）。这种方式虽然在白血病、淋巴瘤等血液肿瘤中效果显著，已有 CD19、BCMA 等靶点的产品获批上市，但缺点也十分突出 —— 整个过程要花几周时间，费用高达百万级别，还可能出现细胞质量不均、患者等待期间病情恶化等问题。

二、革命性突破：体内 CAR-T，不用 “体外培养” 的抗癌新方案

正是传统 CAR-T 的诸多局限，催生了体内 CAR-T 疗法的诞生。简单说，体内 CAR-T 最大的创新就是：跳过 “抽血分离 - 体外改造 - 扩增回输” 的复杂流程，直接在患者体内完成 T 细胞的 “改造升级”。

具体操作流程特别简单：医生通过静脉注射，将携带 CAR 基因的 “递送载体” 输入患者体内。这些载体就像 “微型运输车”，会精准找到血液循环中的 T 细胞，把 CAR 基因送进去。T 细胞在体内直接获得 “导航系统”，摇身一变成为 CAR-T 细胞，开始主动搜寻并攻击癌细胞（图 2）。

这种 “就地改造” 的方式带来了三大核心优势：一是省时，不用等待几周的体外培养，当天注射就能启动治疗；二是省钱，省去了实验室培养的高昂成本，有望大幅降低治疗费用；三是安全，避免了体外操作可能导致的细胞耗竭、质量不均等问题，还能减少桥接治疗带来的额外风险。

在动物实验中，体内 CAR-T 已经展现出惊人效果：给急性淋巴细胞白血病小鼠静脉注射携带 CAR 基因的载体后，CAR-T 细胞成功在体内生成，不仅高效清除了白血病细胞，还没出现明显的全身毒性。这为后续的临床应用打下了坚实基础。

三、关键技术：撑起体内 CAR-T 的 “递送载体” 有哪些？

体内 CAR-T 要成功，核心在于 “递送载体”—— 必须保证 CAR 基因能精准、高效地进入 T 细胞，同时还要安全无毒。目前主流的递送系统主要分为两大类：病毒载体和非病毒载体，它们各有优劣，适用于不同的治疗场景（表 1）。

表 1 体内 CAR-T 递送载体分类及特点

1. 病毒载体：高效持久的 “经典选择”

病毒载体是基因治疗的 “老熟人”，凭借高效的基因递送能力，成为体内 CAR-T 的重要工具。目前常用的有两种：

慢病毒：基于 HIV 改造而来，能将 CAR 基因整合到 T 细胞基因组中，实现长期稳定表达，特别适合需要长期免疫 surveillance 的血液肿瘤。通过在病毒表面修饰 CD3、CD4 等靶向分子，还能精准识别 T 细胞，减少脱靶效应。

腺相关病毒（AAV）：安全性更高，不会整合到基因组，避免了插入突变的风险，免疫原性也更低。但它的载体容量较小，很难装载复杂的 CAR 基因，且靶向 T 细胞的难度较大，目前主要通过衣壳改造来提升 T 细胞转导效率。

2. 非病毒载体：更安全灵活的 “后起之秀”

非病毒载体因为安全性高、可大规模生产，近年来发展迅速，其中脂质纳米粒（LNP）最为亮眼 —— 就是新冠 mRNA 疫苗常用的递送技术。它能包裹 CAR mRNA，避免被体内酶降解，通过表面修饰的 CD3 抗体精准结合 T 细胞，进入细胞后释放 mRNA，指导 T 细胞合成 CAR 蛋白。

还有聚合物纳米载体和外泌体等新兴非病毒载体：聚合物载体能通过静电作用结合核酸，靶向性强且生物可降解；外泌体则是细胞天然分泌的囊泡，免疫原性极低，能躲过免疫系统的清除，适合递送多种治疗分子。

这些递送载体的选择各有讲究：慢病毒适合血液肿瘤的长期治疗，AAV 适用于短期起效的场景，LNP 适合需要减少副作用的治疗，聚合物载体则在实体瘤治疗中更有潜力（图 3）。

四、临床进展：从动物实验到人体治疗，效果如何？

体内 CAR-T 已经从实验室走进了临床，初步结果让人振奋。在多项早期临床试验中，它展现出了和传统体外 CAR-T 相当的疗效，同时安全性更优。

在血液肿瘤领域，一款名为 ESO-T01 的体内 CAR-T 疗法，在治疗复发难治性多发性骨髓瘤的 Ⅰ 期临床试验中，4 名患者中有 2 人达到严格完全缓解，2 人达到部分缓解，且细胞因子释放综合征（CRS）等副作用都在可控制范围内。还有针对 CD19 阳性的 B 细胞白血病患者，接受体内 CAR-T 治疗后 1 个月就达到了微小残留病阴性的完全缓解，没有出现严重不良反应。

在实体瘤领域，体内 CAR-T 也取得了突破。研究人员开发了一种 “淋巴结仿生支架”，将 CAR 基因载体和 T 细胞一起植入患者体内，既能促进 CAR-T 细胞扩增，又能提升其在肿瘤组织中的浸润能力，在小鼠模型中成功控制了实体瘤生长。还有针对肝癌的 GPC3 靶点、上皮肿瘤的 TROP 靶点的体内 CAR-T 疗法，已经进入 Ⅰ 期临床试验（表 2）。

表 2 针对恶性肿瘤的体内 CAR-T 疗法临床试验

值得一提的是，非人类灵长类动物实验也验证了体内 CAR-T 的安全性和有效性：给猴子静脉注射靶向 CD20 的体内 CAR-T 载体后，B 细胞被持续清除，且没有出现明显的毒性反应，这为后续大规模临床应用提供了重要依据。

五、前行路上的挑战：体内 CAR-T 还需要攻克哪些难关？

尽管成绩斐然，但体内 CAR-T 要成为癌症治疗的 “常规武器”，还有几个关键难题需要解决：

1. 递送系统的安全性与效率平衡

病毒载体可能引发免疫反应，甚至有插入突变导致异常增殖的风险；非病毒载体则面临 T 细胞摄取效率低、表达时间短的问题。比如 LNP 载体虽然安全，但很多时候需要重复注射才能维持疗效，这会增加患者的治疗负担。研究人员正在通过改造载体结构、优化靶向分子等方式，提升递送效率并降低风险。

2. CAR-T 细胞的持久性与抗耗竭能力

T 细胞在持续战斗后会出现 “疲劳”（耗竭），导致治疗效果不能持久，这在实体瘤治疗中尤为突出。目前的解决思路包括：在 CAR 中加入更强的共刺激信号、联合免疫检查点抑制剂阻断耗竭通路、通过基因编辑敲除耗竭相关基因等。

3. 实体瘤的 “免疫抑制微环境”

实体瘤周围有一层致密的纤维屏障，还存在大量抑制免疫细胞的分子和细胞，就像给癌细胞建起了 “堡垒”，让 CAR-T 细胞难以进入并发挥作用。研究人员正在尝试将 CAR-T 与抗血管生成药物、免疫调节剂联合使用，或者通过局部递送方式，让 CAR-T 细胞直接到达肿瘤部位。

4. 伦理与监管问题

基因编辑技术的应用引发了伦理争议，而且体内 CAR-T 是在患者体内直接进行基因改造，传统的体外细胞质量控制方法不再适用，需要建立新的监管标准和长期随访体系，监测基因修饰的持久性和潜在风险。

六、未来展望：体内 CAR-T 会让癌症治疗更 “亲民” 吗？

随着基因递送技术、CAR 结构设计和基因编辑工具的不断优化，体内 CAR-T 的未来充满想象。它不仅能让治疗流程更简单、成本更低，还能拓展到更多癌症类型，甚至实现 “现货型” 治疗 —— 提前制备好通用型载体，患者无需等待，随时可以接受治疗。

更让人期待的是，体内 CAR-T 还能与其他疗法联合使用：比如与免疫检查点抑制剂协同增强免疫反应，与化疗药物联合打破肿瘤微环境的抑制，或者通过多靶点 CAR 设计，避免癌细胞逃逸。随着多组学技术和人工智能的介入，研究人员还能精准设计 CAR 结构和递送方案，实现 “个性化治疗”。

对于患者来说，体内 CAR-T 的普及意味着 “天价抗癌药” 将成为历史，更多人能负担得起这种革命性疗法；对于医生来说，它能减少治疗决策的复杂性，让治疗更高效、更安全。虽然还有不少难题需要攻克，但可以肯定的是，体内 CAR-T 正在引领癌症免疫治疗进入一个更高效、更可及、更精准的新时代。

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