12周85%降脂达标率！每日口服和半年一针，选哪个？

降脂治疗，确定迎来全球首款上市，以及冲刺第二款上市的口服PCSK9抑制剂。

高胆固醇血症与调脂治疗

Guide View

高胆固醇血症，最广为被接受的定义是低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平升高。临床上，高胆固醇血症的诊断通常基于血液检测中LDL-C或总胆固醇（TC）水平超出正常范围。例如，根据中国血脂管理指南，LDL-C≥3.4 mmol/L或TC≥5.2 mmol/L可诊断为血脂异常。

LDL-C常被称为“坏胆固醇”，其水平过高与动脉粥样硬化及心脑血管疾病（ASCVD）风险增加密切相关。高胆固醇血症和动脉粥样硬化的并发症，包括：心梗、缺血性心肌病、心脏性猝死、缺血性卒中、跛行、急性肢体缺血。

ASCVD通常没有明显的症状，直至出现严重的动脉粥样硬化。在ASCVD的预防和治疗管理中，首要是控制以LDL-C升高为主的高脂血症。LDL-C也是调脂治疗的首要干预靶点 。调脂治疗策略主要包括生活方式干预和药物治疗。

他汀类药物是目前各大指南推荐的一线治疗药物，也是降胆固醇治疗的基石，在调脂治疗上好用又便宜。

不过，任何一种他汀类药物剂量倍增时，降脂获益仅增加6%。这被科学界称为“他汀的瓶颈”——特别是单独使用他汀血脂不能达标的重度高脂血症患者，以及即使服用低剂量他汀也不能耐受，又需要降血脂控制心血管风险的人群，亟需一款新药来打破“他汀瓶颈”，PCSK9抑制剂类药物就是在此背景下，以其高效的降脂作用和良好的安全性，成为了很多人联合用药的新选择。

PCSK9靶点：降脂治疗的“黄金靶标”

自2003年发现以来，PCSK9被证实与胆固醇水平高度相关：缺乏该蛋白的人群低密度脂蛋白（LDL）水平可降低40%，心脏病发病风险更是显著下降88%。这一突破性发现吸引了全球企业积极投入该靶点的药物研发。PCSK9从发现到药物临床开发的发展过程如下图所示：

图源：博药

PCSK9抑制剂：半月一针到半年一针

国内已批准7款，包括6款单克隆抗体和1款siRNA疗法，均为注射剂型。其中诺华的英克司兰凭借“一针管半年”的长效给药优势，市场表现尤为突出，2024年销售额同比增长112%，达到7.5亿美元；2025年第一季度其销售额继续高速增长，实现2.6亿美元，同比增幅达72%，预计2025年全年销售额有望突破10亿美元大关。今年7月，FDA更是批准其无需联合他汀类药物治疗，可单药治疗。

根据临床研究（Victorion-Mono试验）数据，在未接受降脂治疗且10年动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险＜7.5%的人群中，使用英克司兰单药治疗（第1天和第90天各注射一次）后，第150天时低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平较基线显著降低46.5%，优于安慰剂（升高1.4%）和其他降脂药物（如依折麦布降低11.2%）。

图源：博药

全球首款，不用打针的强效降脂口服新药来了

Guide View

如上文所述，已上市PCSK9抑制剂和正在临床研发的大多为皮下注射型，对于患者依从性来说，用药频率较低有优势，注射相比口服劣势，故开发新型口服PCSK9抑制剂成为热点——默沙东的环肽类药物Enlicitide和阿斯利康的小分子化药AZD0780，此前已进入III期临床阶段，适应症均覆盖动脉粥样硬化性心血管疾病及家族性高胆固醇血症。

图源：博药

阿斯利康的小分子化药AZD0780：“坏胆固醇”降低超50%，12周近85%患者降脂达标。

2025年美国心脏病学会年会（ACC.25）期间公布的PURSUIT（AZD0780）研究结果显示，在他汀类药物治疗基础上加用AZD0780，仅需治疗12周，高剂量AZD0780可将高胆固醇血症患者LDL-C水平显著降低50.7%，且近85%的患者可达到AHA/ACC推荐的降脂目标（LDL-C＜70 mg/dL），安全性可靠。

安全性方面，AZD0780各剂量组总体不良事件发生率为38.2%，与安慰剂组32.6%的发生率类似，主要不良事件为高血压。且最佳的治疗效果出现在30毫克剂量时，令人振奋的是，30毫克的安全性表现与1毫克相比并无差异。

基于此，研究者甚至提出了，未来探索PCSK9抑制剂与他汀类药物复方制剂的可能性——当我们明确患者需要大于50% 的LDL-C 降幅时，可以直接给予一种复方药物，从一开始就实现强效降脂。这样一来，就不再需要从低剂量他汀开始逐渐加量，再考虑添加其他药物的繁琐步骤；对于高危患者群体来说，这将是非常有价值的选择，治疗更加简单、直接和高效。

默沙东环肽类药物Enlicitide：关键三期数据公布，疗效媲美注射剂，冲刺全球首款。

近日，Enlicitide在两项关键三期临床中大获成功，默沙东计划2026年初提交FDA申请，有望领先阿斯利康，成为全球首款上市的口服PCSK9抑制剂。

该药疗效媲美现有抗体类注射药物，针对高危/心血管疾病患者：在6个月时，与安慰剂相比，enlicitide使LDL-C水平额外降低了55.8%。67.5%的患者达到了预设的双重目标（LDL-C 降低至少50%且水平低于55mg/dL），而安慰剂组仅为1.2%。

针对遗传性高胆固醇血症患者：在6个月时，与安慰剂相比，enlicitide 使LDL-C水平显著降低了59.4%。67.3%的患者达到了上述双重达标目标，而安慰剂组仅为1.0%。这些结果甚至超过了其他降脂疗法研究中观察到的数据。而除了降低LDL-C，该药在降低其他血脂指标（如非 HDL-C、ApoB 和 Lp(a)）方面也表现出统计学意义上的显著改善，且安全性与安慰剂相当。

图源：博药

结语

Guide View

对比上述两大新药，虽然默沙东Enlicitide降脂效果更显著，但多肽类药物通常存在生物利用度低、合成及制剂工艺复杂等问题，生产成本较高，预计难以形成价格优势（估计年治疗费用在万元左右）。而阿斯利康小分子化药在大规模生产方面具备成本可控的潜力，若能在工艺上取得突破，有望实现更优的经济性。

不过，从用药可及广度上来说，两者均比不过现有成熟的口服小分子药物联合方案，如他汀联用依折麦布等在强效降脂方面已可达到相近疗效，且成本显著更低，已成为大多数患者的首选治疗策略。据了解，带量采购后的他汀类药物（如阿托伐他汀）年费用仅约200元，极具性价比。因此，分析认为，两款口服新药可能主要适用于他汀无法控制、他汀不耐受或经济条件较好的难治性高胆固醇血症患者。

参考来源：

[1] 博药

[2] Bio Journey

[3] 医学新视点

[4] 丁香园心血管时间

[5] 健康百年

[6] 盖德视界历史报道

制作策划

策划：May / 审核校对：Jeff

撰写编辑：May / 封面图来源：网络

媒体合作 | 微信号：GuideView2021

投稿转载 |13291812132（同微信）

免责声明：本文仅代表作者个人观点，参考文献如上，如对文中内容有不同意见，欢迎下方留言讨论。如需转载，请邮箱guideview@guidechem.com联系我们。