万字追问：给大脑装一个起搏器，就能重启快乐吗？

精神疾病困扰着全球数亿人口，而传统治疗方法对许多患者效果有限。如何为这些难治性患者开辟新的治疗路径？随着神经技术与认知科学的快速发展，这一问题正迎来突破性的解决方案。

神经技术产业与脑科学研究的交叉融合正开启一个激动人心的时代。深度脑刺激、脑机接口与机器学习等技术的结合，为精神疾病治疗提供了全新视角。在这一领域，佐治亚理工学院的克里斯·罗泽尔（Chris Rozell）教授及其团队正进行着开创性工作。

作为结构化信息精准神经工程实验室负责人和佐治亚理工学院神经科学、神经技术与社会研究所首任主任，克里斯教授的研究聚焦于难治性抑郁症患者。通过分析已植入深度脑刺激电极患者的脑部数据，他们致力于识别关键生物标志物，预测治疗在不同情境下的有效性，从而为临床医生提供精准治疗方案。

本场对谈将深入探讨这一前沿研究的核心细节，以及神经技术在精神疾病治疗中的广阔前景。

追问快读：

随着脑机接口（BCI）日益融入大众文化和流行话语，我们开始将我们的工作描述为一种专为精神疾病患者设计的脑机接口。

精神疾病治疗是项系统工程，远超单人或单一学科的解决能力。因此，需要神经科学家、工程师、临床医生和患者亲历者共同探索、跨学科碰撞，以产生突破性“魔法”。

采集一段大脑活动数据，将其输入编码器，映射到“潜在空间”（Latent Space），再按特定维度调整数据，解码器重建大脑信号，这一流程所产生的变化将足以改变分类器对大脑状态的判断。

克里斯·罗泽尔

Chris Rozell

佐治亚理工学院神经科学、神经技术和社会研究所所长、结构化信息精准神经工程实验室首席研究员

他专注于计算神经工程领域，通过融合神经科学、神经工程、反馈控制与机器学习，致力于深化对大脑功能的理解，并开发有效的干预措施和先进的人工智能系统。他的研究成果包括为难治性抑郁症开发新型神经调节疗法等。他获得了多项学术荣誉和奖项，包括2014年的 James S. McDonnell基金会21世纪科学倡议奖（全球仅6位获奖者）、2014年的美国国家科学基金会CAREER奖，以及2010年Faculty of 1000 Biology（现F1000Prime）对其文章的认可。

破局之道：

当抑郁症遇上脑机接口

保罗：克里斯，当你被亲友问及职业内容时，是否通常会直接回答“用脑刺激技术治疗抑郁症等精神障碍患者”？

克里斯：基本是的，但并非一贯如此，我的职业生涯也经历过转型，近几年能从事直接关乎人类健康的研究令我深感欣慰，这也使得向他人解释我的工作变得更加容易。我们致力于理解当患者出现顽固的精神疾病（如难治性抑郁症）时，大脑神经环路的异常机制，并以工程师思维来探索针对性的干预策略。在我们的研究中，我们经常采用深度脑刺激技术（DBS），为了让公众能够直观理解，这种植入式设备常会被类比为大脑的“起搏器”。

随着脑机接口（BCI）日益融入大众文化和流行话语，我们开始将我们的工作描述为一种特殊的脑机接口——专为精神疾病患者设计，而非人们更熟悉的用于瘫痪患者的脑机接口。这种描述有时会让人感到惊讶，因为许多人并不知道这项技术的存在，但这确实是一种简洁明了的表述。能从事惠及患者的工作，实为殊荣。

保罗：很难向他人阐明研究内容及其价值这一点，我深有同感。至于价值，“五十后年定见分晓”，这类研究不都如此承诺吗？

克里斯：确实艰难。作为一名科学家，我对理论神经科学的价值深信不移，但面对非专业人士时，尤其在非医疗健康场景下，研究意义常难以传达。过去我们会说：“理解这些理论能构建更好的AI系统”。但如今AI技术突飞猛进，公众对其未来已有实感。相较二十年前AI被视为科幻概念的时期，现在这种价值关联已不易引发共鸣。

保罗：这角度我未曾深究。稍后需探讨您近期研究，它结合AI与深度脑刺激（DBS）治疗抑郁症，堪称重大突破，理应广受关注。论文反响如何？

克里斯：确实引发热议，我们尤其欣慰于其在科学界与公众层面推动的跨学科讨论，其意义远超单一研究范畴。关键突破在于：首次实现了难治性抑郁症患者DBS治疗中的大脑深部神经活动同步记录。尽管仍有局限，但已能观测神经环路动态并捕捉客观变化指标。而精神疾病诊断长期依赖主观评估。

保罗：“主观评估”是指“医生问诊→患者自述→推断抑郁状态”这一流程，是吗？

克里斯：正是如此。精神疾病评估依赖医生主观判断，通过观察患者、提问、填写临床量表或患者自评问卷，但此类工具往往缺乏特异性。相比而言，心血管疾病可测血压血脂，糖尿病可测血糖，帕金森病等运动障碍亦可量化评估，如手指敲击速度、步行时间等——这些均有客观测量指标。

精神病学是医学中少数缺乏直接测量手段的分支。我们追求的“客观性”，即提供诊断或康复过程的切实依据，这正是研究的核心价值。

我无意贬低临床同行，但我合作的精神科医生堪称“最智勇双全”的群体，他们凭借数十年经验做出的临床判断常能化解危机。他们也会率先坦言：当患者难以即时描述状态，连专家也难精准判别，尤其在区分抑郁复发与康复期焦虑时。

康复期焦虑常因抑郁缓解而诱发，当重新开始体验到许久未曾体验过的新情绪，或是在思考一种新的生活方式时，这会让患者担忧：“抑郁虽减轻了，但我是否仍会感到孤独？”这种对未知的恐惧本身便会带来焦虑。身心调节失衡，让不同状态感受相似。患者常诉：“医生追问这是焦虑还是抑郁，我当下无法分辨”。尽管回顾时或能区分其中差异，但临床决策需即时制定，无法依赖事后回顾。

我们研发实验性疗法时始终思考：临床团队如何有效管理？若医生对疗法的掌控力存疑，疗法将难落地。我们提供客观信息辅助临床决策，与医生经验知识融合后，可帮助构成判断依据。如：判断刺激参数是否需调整；评估是否需要辅助治疗、药物变更；决定心理干预或社会支持介入时机。

当前临床定义（如抑郁症）仍主要依赖于宽泛的分类标准与主观描述。然而，这些疾病在实际中必然存在多种亚型。未来，我们或许有望确定特定神经环路异常与具体症状的因果链。不过现阶段，尚缺乏足够客观、高分辨率的临床行为指标来明确各种亚型，并追溯其环路机制。

这是学界的共同期望。当前虽未完全实现，但我们的论文抛砖引玉，首次测得某种大脑信号，并将其与临床关键却难判的指标建立关联，即上述例子中，患者在接受刺激疗法时的核心抑郁症状的康复状态。

保罗：确实。需补充一点，当前测量数据存在稀疏性，并非质量差，而是抑郁症（尤其难治型）作为复杂精神现象，采样频率仍不足。有人可能会产生一种观点，认为“生物标志物能更早预测病情，精神科医生将被取代”。但您在文中强调，这只是医生工具箱的新预测工具。

克里斯：我始终认为，精神科医生不会被取代。社会对其需求巨大且不可替代。

保罗：毕竟处方权永远在医生手中。

克里斯：在这项治疗研究中，我们与临床合作伙伴的工作都非常重要。在这里我必须特别提到海伦·梅伯格博士（Helen Mayberg），她是我在这个项目中的临床合作伙伴，也是“抑郁症神经环路理论”的先驱，她首次提出“DBS可调控抑郁症相关的特定神经环路异常”。2003年，当DBS刚获批治疗帕金森病不久，她便完成了全球首例抑郁症DBS手术。

▷ 海伦·梅伯格（Helen Mayberg）西奈山伊坎医学院高级回路治疗中心主任、抑郁与情绪障碍中心创始主任。获选美国国家医学科学院院士（2008年）、美国艺术与科学院院士（2017年） 、当选美国国家发明家科学院院士（2016年）等荣誉。摄影：Ray Lohan/RCSI

保罗：针对的是难治性抑郁症？

克里斯：正是。

保罗：难以置信！DBS主要用于帕金森病这一用途众所周知，但没想到它在抑郁症领域的探索已达二十年。

克里斯：此前的抑郁症治疗属研究性质。当前获批适应症包括运动障碍（如帕金森病、特发性震颤、肌张力障碍），以及癫痫、强迫症（OCD，通过“人道主义豁免”获批）等。其中OCD因医保常拒赔付，临床实践较少。

保罗：“人道主义豁免”具体指什么？仅适用于极严重的OCD患者？

克里斯：据我理解（非监管专家），当疾病缺乏有效疗法且患者群体较小时，才适用此这一特殊审批通道。强迫症患者规模远小于抑郁症或运动障碍群体，故符合条件。重申这只是个人理解。

如前所述，抑郁症DBS治疗由梅伯格团队在多伦多开创，安德烈亚斯·洛萨诺（Andreas Lozano）也参与其中，距今已二十余年。当前多中心采用不同靶点研究，其中梅伯格团队确定的靶点最常用。其他团队的探索策略，还包括个体化靶点定位和闭环刺激调控。

保罗：能否简述闭环与开环系统的核心区别？

克里斯：闭环系统需实时记录神经信号（如电极附近的局部场电位），并据此动态调整刺激参数。核心特征在于，全程自动化，无需人工干预。可以类比汽车定速巡航、自动驾驶或恒温器，设定测量目标与响应规则后，系统会自动调控油门或暖气等输出。而DBS中，自动调节的是刺激强度。

▷ 开环系统和闭环系统. 图源：thejns.org

而我们的研究中，信号不直接驱动刺激变化，因此常被视为开环系统，严格说也可称为“慢速闭环”。它采用更长的时间尺度，以数周至数月为单位进行调整，这与抑郁症作为慢性疾病缓慢的康复过程相匹配。在这个模式中，诊疗决策由精神科医生主导，我们则提供数据支持并辅助决策。

辅助医疗决策，这是我们的核心目标。前面我们提到的那篇论文中，我们发现了数据中蕴藏可指导临床的预测信息。我们当前正构建完整的决策支持系统，以期有效辅助诊疗，但尚需检验这些数据能否实质提升诊疗效率。

保罗：认为这篇论文的核心突破在于，基于局部场电位（LFP）信号，结合机器学习与DBS参数优化，可预测康复概率，且准确性超越现有标志物。

克里斯：我们的核心结论是：能实现以较高准确度，每周预测患者是处于疾病持续状态或进入稳定康复期，后者可通过回溯来确认。所谓“稳定康复”，指临床量表评分显著下降至金标准阈值以下，并在六个月内持续稳定（排除单周随机波动）。

评分可能会仅在某一周偶尔骤升（这种情况不需要调整治疗方案）。患者可能会问“评分恶化，为何不调整？”临床团队就可以翻看往期记录，解释：“该周患者可能遭遇了突发性危机，承受着巨大压力。但我们能判断出这并非抑郁复发，而是对突发应激事件的正常反应。”这类单周波动时有发生，恰恰需要医生的经验进行甄别。

保罗：这是你们未采用闭环系统的原因之一吗？

克里斯：部分如此。有些团队已经在探索闭环系统，我期待看到他们的研究成果。但就我们的方法而言，我们担心过度调整可能会影响康复进程。抑郁症作为复杂疾病需多路径攻关。如同冰球赛“多角度射门”，不同团队正尝试不同策略，最终，实践将验证其有效性。

保罗：您团队突破性发现了：刺激后初期局部场电位（LFP）信号会出现反直觉变化（与预期改善趋势相反），需经时间缓冲才能与预测的康复状态同步。这样理解是否准确？

克里斯：没错，试验中患者的康复呈时序性演进，耗时数周至数月。核心挑战在于个体差异：有些快速响应，有些需数月才见效，另有部分对疗法无反应。这种异质性康复轨迹正是难点所在。

症状与电生理信号均呈现时序变化。您提到的信号本质上是多频段振荡的组合，包括θ、δ、α、β、γ波段振荡（即特定频率范围的神经节律）。

保罗：即不同时段各频段能量的主导强度变化？

克里斯：正是，可以跟交响乐中不同声部的乐器做个类比。关键要识别：哪些声部在何时活跃，或如本研究中，哪些频段在数月间变化？最终我们发现，治疗六个月内，特定频段增强至临床康复临界值，这标志着患者进入稳定康复期（相对于基线状态）。

但颠覆性发现在于，早期手术室测试数据显示，首次施加刺激时，β波段活动并非如预期中的上升，反而会下降；且下降幅度竟能预测患者数周后的神经功能改善程度——下降越显著，其状态改善越明显。

保罗：但最终β波段活动会随状态改善而上升，对吗？

克里斯：在我们的研究中确实如此。但早期术中研究数据显示，β波段活动下降可预示数周后的改善。若未进行六个月追踪，仅依据刺激初期的数据——

保罗：人们或许会误判：“治疗需要持续抑制β波段”。

克里斯：没错。这方面的关键突破离不开脑记录技术的进步。美敦力（Medtronic）为研发帕金森病闭环刺激系统，开发了可长期记录局部场电位的设备。借此技术，我们得以向美国国立卫生研究院（NIH）的“脑计划”申请支持：“该技术突破使我们能同步实施刺激与长期记录，观测时序变化，推动实验性疗法向规模化、普惠化转型”。

纵向数据显示，稳定康复实际需β波段活动增强。但回溯患者长期记录发现，刺激启动首月β波段被抑制，数周后回归基线水平，继而随康复转为上升趋势。

该现象的启示在于，六个月以上的纵向数据收集与技术革新不可或缺。若非如此，我们可能陷入“追逐短期刺激效应”的循环。这一发现不仅具有重要临床意义，更在科学层面颠覆了传统认知。揭示了抑郁症疗效源自神经适应性重塑（如β波段动态变化），而非帕金森病式的刺激立竿见影（症状即时缓解）。

保罗：开启刺激，帕金森患者的震颤立即停止。

克里斯：对，数分钟内即可判断刺激是否有效。但抑郁症情况截然不同，因此我们需要生物标志物来辅助参数调优。这也提示，抑郁症康复必定要涉及神经环路的适应性重组。治疗需经过神经可塑性过程，而非单纯的直接刺激效应。整个系统呈现非线性特征，刺激启动初期的生理响应（如β波段抑制）竟与最终康复所需变化（β波段增强）背道而驰。

这种环路层面的适应性变化是康复的核心环节。我们面临的挑战在于解析其具体机制，探索其如何优化DBS疗法，并为抑郁症治疗开辟新路径。

保罗：这让我联想到精神药物的作用机制，刺激初期看似“压制系统”，长期却导向新稳态，如同将陷入病理稳态的大脑“重置”到健康状态（尽管比喻简陋）。精神药物似乎也通过类似路径起效。您如何看待这种类比？

克里斯：我虽非精神药物专家，不打算就此发表意见。但我确实认为这个类比符合DBS的作用机制，刺激会产生急性的“踢出效应”，将系统从病理状态中弹出。在手术室中，数分钟刺激即可观测到此现象。

保罗：DBS仅作用于微小脑区。不同于LSD等物质会导致全脑紊乱。

白质谜题：

抑郁患者的神经高速公路损伤

克里斯：但抑郁症是种神经网络异常。梅伯格、崔奇成（Ki Sueng Choi）、帕特里西奥·里瓦-波塞（Patricio Riva-Posse）等通过影像学精确定位于“高速公路枢纽”，即四组特定白质纤维束交汇点，这些纤维束连接抑郁相关的核心脑系统。

我们靶向的是某特殊脑区，但这一区域并非像帕金森病的灰质核团，而是调控多脑网的白质节点。它如同默认网络、突显网络与注意网络的超级枢纽，是脑功能网络的战略交汇点。

保罗：因此必须谨慎操作，以免发生意外干扰其他心智功能？

克里斯：我们一直在持续监测，目前未观察到刺激带来的直接副作用。干预的是网络系统，这当然易引发多重变化，所幸大多数变化都是推动患者走向康复。

保罗：我好奇，默认网络（DMN）活动是否会随之降低？DMN通常关联内在思考（如自我对话、白日梦等），而抑郁状态下患者易反复陷入类似病理性状态中。研究中患者的康复倾向，是否与其DMN活动被抑制有关？

克里斯：我亦非影像学专家，但据当前研究，抑郁症实际表现为DMN等网络过度活跃。这种以内在驱动思维为特征的状态，临床称为思维反刍（rumination）。不仅是过度激活，连接强度也可能异常增强。重申我不是影像专家，但药理学、经颅磁刺激（TMS）和DBS等疗法研究均证实此现象。

▷ 思维反刍。常见表现包括持续的消极思维，对过去或未来的过度思考，抑郁或焦虑，情绪波动和易怒，与家人和朋友疏远，疲劳或睡眠问题，难以集中注意力，感到悲伤或绝望，自尊心低等。图源：harvard health

保罗：您研究中发现白质健康度同样具预测价值。既然白质是神经元间的“超级高速公路”，其结构健康是否对抑郁预后至关重要？

克里斯：没错。我们确实观察到短期效应，但也见证了长期症状的缓解。这提示存在某种适应性机制，尽管具体机制未明，但影像学发现提供了关键线索。

这项研究规模虽小，但凭借客观生物标志物（而非主观症状描述），影像团队得以分析患者脑部康复的客观轨迹，并提出进一步思考：“有的人对治疗响应迅速，有的人却需要几个月才见效，他们的基线期脑影像是否存在差异？”以往这难以实现，植入设备不兼容MRI，但如今的商用设备已突破此限制。

一个不可思议的影像发现是，患者脑部存在结构性异常关联。影像学虽属间接检测，但最符合局部脱髓鞘改变，即特定脑区出现髓鞘结构异常。进一步通过功能连接分析（fMRI技术）发现，刺激靶点与其他脑区的功能连接存在缺损，且该缺损贯穿白质结构异常区域。

我们尚未明确其成因（缺乏长期影像追踪数据）。但最激动人心之处在于，这种结构性缺损与抑郁发作次数显著相关，即患者入组前的病程长度。

尽管其间的因果关系尚不明确，但疾病严重程度（以病史或康复时长衡量）是否与患者白质的结构和功能缺损有关，都值得深入探究。这一发现极具启发性，但仍存在大量未知等待揭示。

保罗：确实，脱髓鞘改变粗略表现为神经信号传导延迟，多发性硬化便是典型的脱髓鞘疾病，可引发全身性功能障碍。“神经电缆传输减速”虽是粗糙比喻，但或能解释部分现象。毕竟如您所言，真实机制尚未明确，多种因素可能并存。

克里斯：从电生理角度看，髓鞘损伤确实会导致信号传导延迟及部分信号丢失。这仅是电学层面的初步近似解释。多发性硬化是全局性髓鞘损伤，而抑郁症患者脑内发现的是高度局灶性异常。

保罗：恰位于神经高速公路的枢纽处？

克里斯：不在刺激靶点，而在治疗网络内部，尤其背侧前扣带回至中扣带回边界（白质主要分支之一）。尽管不同环路存在多处异常，此处是我们分析中最稳定的位点。

这启发我们，未来或能界定特定抑郁亚型患者群体，将其定义为“单病灶病理”（singulopathy），即特定神经环路缺损，并针对该缺损开发多元化疗法。

虽是未来愿景，但影像团队的卓越工作点燃了希望。他们发现的脑影像学异常与脑活动变化、患者行为改善（如临床访谈中的面部表情与语音特征变化）近乎实时同步，这些转变现象与大脑进入稳定康复期高度吻合。

伦理前沿：

精神病学的冰锥阴影与光明未来

保罗：太神奇了。接下来，我想暂时跳出论文细节，谈谈神经调控技术的现状。回溯历史，这类技术可追溯至电休克疗法。当然还有冰锥脑叶切除术（实为彻底损毁术，通过切除脑组织或神经连接治疗），这些手段如今看来相当粗陋。今日技术已高度精细化，能精准靶向特定脑区，而非如药物般无差别作用于全脑。

但我仍视DBS如帕金森治疗中的“电击干预”。例如，我曾从事过非人灵长类动物眼动神经生理学研究，为了确认刺激位于目标脑区（如额眼区），会施加微量电流（对人脑实则强刺激）——若刺激时动物眼动规律，即证明定位准确。这样操作虽定位精准但仍显粗放。

克里斯：这确实是关键问题。精神疾病干预手段的发展充满复杂性，尤其是精神外科领域。您提到的电休克疗法（ECT）至今仍是许多患者的有效疗法，甚至是救命手段。当然，其操作方式和副作用管理已有优化，适用标准也更明确。

▷ 加拿大安大略省汉密尔顿市的圣约瑟夫医院，进行电休克治疗演示。 图源：Getty Images

过去十年神经技术进步中，最可贵的是伦理已成为科技发展的核心议题，至少在我们参与的“脑计划”中，伦理从初期就被纳入关键讨论。

最基本的，承认伦理必须参与讨论。例如，患者如何在精神疾病状态下实现真正知情同意？这不仅是具体问题，更是不可或缺的讨论维度。另一项我致力推动且正蓬勃发展的，是纳入患者亲历者声音。最基础的是建立伦理意识。例如，精神疾病患者如何在症状波动期实现有效知情同意？如何保障其自主决策权？更关键的是推进患者亲身参与，让治疗对象的声音进入科研体系。

我得承认，当前研究最重要的驱动力，是收集患者与医生的真实困境，再将其转化为科研命题。

保罗：即从个案经验中提炼方向，虽不能作为证据，却能指引关键问题的探索。

克里斯：确实如此。患者为即时区分抑郁与焦虑倍感困扰，他们明确向我们倾诉，临床医生也报告了该诊断困境。这些都是现场亲历者的真实心声。如您所言，这虽非数据，但大量相似经历不断涌现，让我们意识到必须解决这个关键问题。

这正是梅伯格令我钦佩之处：她始终倾听患者声音，从中提炼问题。即便我们需要客观指标，但吸引我与之合作的关键，正是这种“从患者体验出发”的研究理念。

在我们刚刚启动的新行为实验中，我们尝试探究研究脑-身互动机制，为此我们邀请植入颅內设备的亲历者加入团队。项目委员会主席常说：“没有我们的参与，就不要替我们做决定”。

越来越多的企业与研究者释放出信号，积极接纳亲历者参与讨论。这种趋势令人振奋，伦理专家与亲历者的声音正融入科学对话。尽管历史复杂，这些进展让我对当下和未来充满信心。

保罗：学界常呼吁重视人类主观体验，但这极具挑战，个体差异巨大，语言表达又常失真。既然已能通过生物标志物预测康复，为何仍需考量主观体验？

克里斯：我们追求可指导治疗的客观指标，但康复的终极目标是患者感受改善。必须承认，在康复过程中，患者描述的体验与生理系统的变化并非完全对应。

主观叙事引出了关键科学问题，而整体体验才是核心指标。即便疗法改善了生物标志物，但患者仍无法工作、享受生活，这就算不上成功。

我们需要平衡的是，主观描述在治疗节点未必具操作性价值，但仍要珍视这些故事。它们驱动着重要研究命题，并终将成为疗效评价的一部分。当然，语言确实常难以承载真实体验。当语言不足以表达时，我们有两种路径：一是通过数据实现客观化，这正是我们科学探索的方向；二是借助艺术，其可贵在于能超越语言局限传递人类境遇。后者虽无临床操作性价值，却深刻维系着人性本质。

个体化挑战：

难治性抑郁的异质性迷宫

保罗：作为人类群体的一员以及临床医生，我们早已认知抑郁症治疗需经过一个漫长的波浪式过程。您的研究通过生物标志物角度验证了这种缓慢特性，但这是否揭示了抑郁症本质的新认知？

克里斯：目前尚不确定。首先需明确，我们研究的是难治性抑郁症（存在特定界定标准）。

它不同于普通抑郁症，但通常指多种疗法尝试后均失效的情况。例如，某些疗法对患者短期有效，但疗效逐渐减弱，这种情况并不罕见；某些疗法则对特定患者始终无效。核心在于，患者需经历多种现行获批疗法失效，甚至尝试过十几种药物，且这种失效状态需具有持续性。

我们的这项研究中，抑郁发作平均持续四年，这种持续性本身就是诊断特征。DSM诊断标准中，抑郁症有两个核心特征，一个与情绪有关，一个与对活动的兴趣有关。这里的活动，泛指所有活动（包括工作活动），专业术语称“快感缺失（anhedonia）”，表现为愉悦感与快乐体验的丧失。诊断要求至少具备一项核心症状及多项次要症状（如精神运动性症状：动作迟缓、言语减少等），且关键在于症状必须持续至少两周，这是诊断标准的基石特征。

我们讨论的是单相重度抑郁（unipolar major depressive disorder）。参与本研究的患者均属难治性，病程漫长、对各类疗法无应答。此时其大脑状态与初诊患者（如主诉“近期状态不佳”者）存在本质差异，后者可能对SSRI药物、心理治疗等一线方案有效。我们发现的大脑结构性异常虽具启发性，但能否追溯至初诊抑郁症的生物学标志尚不明确，对此我持审慎态度。

本研究针对特定的患者亚群，入组患者均经精神科医生筛选，甚至可能只是症状组合恰好适用本疗法的群体。因此，这些发现不宜过度解读，虽为机制探索提供线索，但构建完整病理链条仍任重道远。

保罗：确实如此。此前与妮可·拉斯特（Nicole Rust）的对话中，她曾提出一个核心观点，一直以来我们从未将大脑视为复杂系统研究/治疗，而唯有以复杂系统视角切入，才能真正理解并优化治疗策略。

传统认知中复杂系统具鲁棒性，但她强调其在关键调控节点（如“旋钮”）存在脆弱性，错误调节可能引发系统性崩溃（如癫痫的异常放电）。基于此，您认为DBS是否属于这类可预测、理解并调控复杂系统的“关键开关”？

克里斯：或是其组成部分。我与妮可的多次探讨中，她近年对科研范式的反思令我深有共鸣。如何将基础研究高效转化为疗法，正是我们共同关注的焦点。

我完全认同她的动力学系统视角，但需厘清两个问题：复杂系统是否真正可控？我们或许只需干预特定环路的某些特定异常活动（而非整个系统）。

▷ 重力. 图源：Jesse Zhang

更倾向于您的比喻，大脑如同陷入“引力陷阱”的动态系统，而刺激疗法的本质是将其“拉出”病理状态。短效药物（如氯胺酮）或经颅磁刺激（TMS）可能通过类似机制起效，但维持康复需改变神经网络的“地形结构”，即重构环路连接，其本质是改变“引力陷阱”的分布模式。

神经连接通过某种未知机制来改变。这一过程可分为三个阶段：将系统拉出病理状态、维持健康活动模式、适应新“地形”以防止滑回消极情绪状态。复杂系统框架极具启发性，但我更倾向动态模型的核心在于：我们的目标并非控制整个复杂系统，这也从未是研究的初衷。

保罗：通过刺激将患者从抑郁状态“拉出”后，无法确保其必然进入健康状态。这就像将人从沼泽中救起后，还需观察其落地点是否安全。能否通过设计康复方案（如联合心理治疗），提高“安全着陆”的概率？

克里斯：好问题，目前尚无定论。但观察到患者在康复期同步接受心理治疗时效果更优，这或许是提升“安全着陆概率”的关键干预手段。

保罗：大脑曾经陷入过抑郁状态，若无根本改变，很可能重蹈覆辙。长期固化的神经回路，为何会主动转向健康态？

克里斯：当前机制尚不明确。但前文发现的白质异常可能形成“情绪沼泽”（易将患者拉回抑郁），修复此类异常或可阻断复发路径。当然，这仍需深入研究。

你可以在脑内安装一个刺激器，但这可能会触发多重未知变化。我的核心理念是构筑“护栏”以免陷入抑郁，而非控制所有神经活动，人类仍需保留悲伤的权利。

保罗：确实如此！妮可并非要求我们控制复杂系统的每毫秒细节，而是通过调节关键“旋钮”实现定向改变，这是调控的一种形式。

克里斯：您所说的“调控”，强调的是干预结果的可预测性，是吗？在响应治疗的患者亚群中，我们观察到症状演变存在可预测性（尽管时间尺度未必精确）。这种可预测性正是生物标志物的价值所在。

保罗：这可视为“调控”的初级版本。

克里斯：最基础的版本。

临床困局：

量表之殇与客观诊断曙光

保罗：请您简要说明，您如何运用AI技术？记录局部场电位后，通过“生成因果解释框架”（本质是机器学习模型）分析信号，能否用通俗语言描述其原理？若无现代AI工具，此研究能否实现？

克里斯：核心问题并非AI技术，而是定义“康复信号”的本质。这需要临床团队的经验智慧，容我举例说明，我们没有采用传统量表评分，如汉密尔顿抑郁量表HAMD-17，让患者每周自行报告“我感到快乐/有动力”。

我们曾尝试用脑信号预测其周际波动，但效果不佳。多种技术（如广义回归分析）均告失败。后来，我们反思意识到，量表评分本身受多重混杂因素影响（如近期事件偏差），未必纯粹反映抑郁状态。

保罗：确实，例如失眠既可是抑郁诱因，也可被抑郁引发，形成循环因果。

克里斯：这正是已知共病现象。若仅需复现量表评分，则无需额外研究，既无临床价值，亦无科学突破意义。项目初期我们已反复确认，临床团队并不完全信任该量表的细微波动，例如量表中间值（如15分→16分）的变动，实际诊疗中不会据此调整方案。

究竟哪些部分可信？极端分数区间最具临床共识，超高分数明确表征患者处于痛苦状态。通常更高分才具确定性。同理，当评分降至低区间（本量表＜8分），临床团队一致认定患者已康复。

保罗：而中间分数恰是“诊断模糊区”。

克里斯：尤其在康复期，患者体验新旧情绪交织，量表反馈易出现非特异性偏差（如难以区分焦虑与抑郁）。

患者常坦言“无法分辨差异”。因此我们聚焦于具有高度可信度的极端值区间。研究首月，这组患者在治疗首月均被临床专家组一致判定为重度抑郁状态；至研究末期，90%患者产生治疗响应（评分降幅达50%，符合药物试验金标准），其中70%的患者评分低于临床缓解阈值。

保罗：这结果实在令人震撼！

克里斯：这以结果无疑凝聚了团队上下数十载心血（项目启动前期就已积累十年经验）。这离不开我们兼具专业深度与热忱临床团队，当然，也存在些许科研机缘，毕竟如此高响应率绝对远超常规临床试验预期。

全程见证这组数据，我深感幸运。因为响应率极高（90%），我们无需纠结响应者与非响应者之分，转而聚焦响应者群体的个体差异特征。研究结束时的数据具有高度一致性：除一名无响应者外，其余均已康复。

技术革命：

生成式AI如何照亮神经黑箱

克里斯：于是，我们果断舍弃诊断模糊区的中间数据。问题也因此简化为经典分类任务：利用高可信度的首末月标签数据训练机器学习模型。在尝试多种算法效果相近后，最终选择结构简单的多层感知机（Multilayer Perceptron, MLP）（受限于脑机接口数据采集量，无需复杂深度学习架构）。

保罗：在AI模型中，这恰是最基础的，本质是种前馈神经网络（feed-forward network）。

克里斯：正是。在技术选型中，我们尝试了多种模型（包括如今泛称为AI的技术），像逻辑回归这类传统方法同样有效，不同模型均展现出稳定的预测能力。我们更强调AI标签的价值，模型揭示了跨患者群体的共性规律：从病重到康复期，大脑存在普适性状态切换信号。该模型基于响应者群体整体训练（非个体定制），证明这种神经特征变化具有广泛一致性。

随之而来的核心问题是：模型究竟捕捉到何种生物标志物变化？这是机器学习“黑箱困境”的经典挑战。为破解此难题，我们采用了实验室研发的“生成因果解释器”（可解释AI技术）。这与传统图像识别（如区分自行车和小狗）有本质不同。

在我们开展此项工作时，多数可解释AI聚焦于图像领域。彼时正值生成模型技术黎明期（早于生成式AI革命），我们尝试搭建自编码器（Autoencoder）、变分自编码器（Variational Autoencoder, VAE）等基础架构。

我们的核心技术思路是：先训练一个黑箱分类器区分病态与健康状态的脑电模式，继而冻结其参数，以此获得一个固定的黑箱判别器。输入脑电数据后，它将输出状态标签，“此刻大脑处于病态”或“此刻大脑处于健康状态”。在此冻结模型基础上，生成因果解释器本质上是一个生成式AI模型。以今日技术类比，它类似Midjourney或ChatGPT，但训练目标并非生成文字图像，而是合成脑电数据。其输出数据在统计特性上与真实记录的脑电信号一致。

保罗：这类似于自编码器架构。

克里斯：正是，其本质其实是变分自编码器（VAE）。核心差异在于，VAE在编码器与解码器之间构建了潜空间（latent space），一个低维表征层。数据经编码器压缩至该潜空间（实现降维），再通过解码器重建，使输出数据在统计特性上匹配原始输入。

保罗：为生成有效数据，需在潜空间特定概率区域采样。

克里斯：这正是训练目标，构建匹配数据统计特性的潜空间。当脑电数据经编码器映射至潜空间后，可沿各维度移动数据点位置，再经解码器重建以观察变化。这些潜空间维度虽无预设名称或标签，但如同可双向调节的旋钮。

我们的独特训练策略是：在要求VAE生成统计不可分的脑电数据同时，指定潜空间中某一维度承担特殊任务，超越常规统计表征，直接关联黑箱分类器的输出结果。

具体而言，即生成模型产出无限量合成脑电数据，输入分类器获取“病态/健康”标签，将该判别信号反馈至VAE训练，要求特殊维度解释分类决策。

最终我们可以实现，将原始病态脑电数据编码至潜空间，沿特殊维度移动数据点，重建后的数据逆转分类器原判定（如病态→健康）。这本质是生成模型对“如何使病态脑电呈现康复特征”的求解，如同指令ChatGPT优化文本，但我们直接在潜空间操作。调节其他维度虽会改变脑电特征，但不会影响分类器判断。

保罗：其他维度是独立于健康指标的垂直维度。

克里斯：正是，技术术语中称其为“不变维度（invariant dimensions）”，因为分类器完全忽略这些维度。而真正的生物标志物正是那条特殊维度，我们可以弃用分类器，甚至舍弃生成模型的解码器。只需将脑电数据经编码器映射至该维度，检测坐标位置即可获知健康状态。

保罗：假设刻度范围0-10，当读数为9时提示病态，读数为1时标志健康。这便是指示疾病状态的预测性生物标志物。

克里斯：本质是追问“这个大脑处于病态的概率相对于健康状态的概率是多少？”这赋予我们能力。由于我们确实拥有解码器，若需要，我们可以转动那个旋钮并观察哪些特征发生变化。这使我们能够可视化并明确，β波段信号需增强，且需与其他信号保持特定比例关系，以及其他信号的变化。通过生成模型，我们实际能观测到，究竟哪些特征的改变，会导致黑箱分类器重新判定大脑从病态转为健康状态。

保罗：若没有现代人工智能，这一切都不可能实现。

克里斯：确实如此，至少无法以当前方式实现。AI不仅小幅提升性能，更赋予我们“透视神经机制”的能力。试想，若无现代机器学习工具，我们只能盲目猜测哪些特征关键。注意，这里并非都是单一特征（如β波段变化）。当前研究表明，这是跨频段的复合信号，需观测多频段相对变化的动态平衡。

保罗：这意味着需穷举验证所有特征组合的可能性？

克里斯：是的。或许存在某些特征子集可独立生效（这将大幅简化设备设计）。但现阶段，我们缺乏明确搜寻目标。唯有采用数据驱动方法，基于关键临床定义，让数据自我揭示哪些特征在变化、如何变化。

未竟之路：

神经调控的三大终极挑战

保罗：当前是否是神经调控疗法的黄金时代，我们是否即将破解复杂精神疾病的机制？当前面临哪些核心阻碍？

克里斯：身处此时此刻确实激动人心，我们正窥见未来医疗的曙光。雅培神经调控（Abbott Neuromodulation）已启动企业资助的随机对照试验，推动此类疗法从研究走向临床普惠。

我们的合作伙伴美敦力（Medtronic）也在持续投资底层技术，尽管当前设备仍是单通道刺激/记录的“初代工具”，但神经科技界的高分辨率之梦正在落地。随着脑机接口（BCI）新技术实现了千通道记录，更高精度的神经调控正在成为可能。

保罗：你们已证明，有限资源亦可撬动重大突破。

克里斯：正是。这或许是这一领域的核心命题：我们已用低分辨率技术取得巨大突破，而高分辨率技术正在兴起，该如何应用它？它是否有价值？这是我们持续面临的拷问。我认为，在真正获取高维数据之前，我们无从定论。或许拥有数千通道记录能力时，我们能实现非凡突破；也可能情绪作为全局状态，单通道就足以捕获核心信号使人康复，超出此范围的采样反而是冗余。真相未知，因为我们从未真正采集过这类数据。

从技术和科学角度看，此刻都令人无比振奋。过去十年的认知飞跃，正催生三大变革：疾病治愈新可能、投资经济回报，以及为爆炸式增长的新兴神经科技产业培养人才梯队。

然而，当前存在巨大的忧虑（这种担忧完全合理），我们过去数十年所依赖的发展模式，未来恐难以为继。未来数年将揭示真相，但这种焦虑已开始产生实质影响。我已观察到：参与科研培训项目者锐减，赴美加入我们科研训练体系的人日渐减少，而这一体系本是全球科研进步的基石。

如果你问我还有什么在阻碍我们向前，那就是我们是人类这一点。人类的精力终究有限。此类研究复杂度极高，仅采集微量数据就需漫长时间；并且耗资巨大，需资金与基础设施的双重支撑。更宏大的命题在于，这远非单个实验室或某类研究的困境。科学界亟需向公众阐明研究价值，此刻正是关键窗口期。实现路径多样，我们这次对谈，恰是这迫切需求中的光明灯塔。公众更需决断，在诸多事业中，科研应占据何种价值位阶？如何配置资金、时间与资源？我恳切希望，人类能就“科学研究是文明根基”达成共识，这将是社会必须面对的对话。

保罗：本想开个卑劣的玩笑：我和同事们这么“需要情绪调节”，恐怕得预约你们的DBS治疗了，毕竟你们的状态好到令人嫉妒！当然，这是对严肃疾病的玩笑话，还请勿怪。

克里斯：我确实感受到这种乐观信念。对于人类共同的未来前景，我抱有最高程度的期待。每个人产生这种信念的缘由各不相同，就我个人而言，即使只聚焦于我们有限的研究领域，见证一位患者生命发生根本转变的震撼体验，已足以重新定义我的科研使命，并让我看到更多可能性。

编译后记

编译完这场克里斯的深度对谈，仿佛经历了一场从神经实验室到人类心灵深处的探险。这场对话远超技术本身，它揭示了当代科研最前沿的探索范式，在数据与人性、算法与伦理、个体痛苦与群体解决方案之间构建精密接口。这场对话最终揭示，科技的价值不在于炫酷，而在于照亮人类最古老的痛苦。当尖端技术真正服务于人之困境，科学才完成从实验室到生命的完美闭环。

为保证阅读体验，本文对听稿进行了适当地编辑。原文链接：

https://www.thetransmitter.org/brain-inspired/chris-rozell-explains-how-brain-stimulation-and-ai-are-helping-to-treat-mental-disorders/

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天桥脑科学研究院（Tianqiao and Chrissy Chen Institute）是由陈天桥、雒芊芊夫妇出资10亿美元创建的世界最大私人脑科学研究机构之一，围绕全球化、跨学科和青年科学家三大重点，支持脑科学研究，造福人类。

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