“大海捞针” 式实验锁定新结核疫苗靶点

摘要：麻省理工学院团队通过突破性实验，识别出结核分枝杆菌感染细胞表面的关键蛋白，为新一代结核疫苗开辟路径。研究借助质谱分析与 mRNA 技术，攻克传统研发瓶颈，有望终结这种日均致 4000 人死亡的传染病。百年疫苗困局待破

结核病仍是全球头号传染病杀手之一，日均夺走 4000 人的生命。自 1921 年卡介苗（BCG）问世以来，人类预防结核病的武器库就再无重大突破。

这款百年老疫苗虽能保护儿童免受重症影响，却对成人效果有限，且在部分人群中难以发挥作用。多年来，科研人员多以小鼠实验为基础开发新疫苗，但这种传统路径在结核病面前屡屡碰壁。

“对结核病而言，小鼠实验的思路还不够好。” 主导该研究的麻省理工学院生物工程师布莱恩・布赖森博士直言。结核病病原体结核分枝杆菌属于三级生物安全危害病原体，不仅操作需严格防护，在实验室中培养也耗时且困难，这些都让疫苗研发难上加难。

“大海捞针” 锁定关键抗原

布赖森团队换了一种思路，直接从人类感染细胞入手。当细胞被结核分枝杆菌入侵后，会将细菌蛋白片段呈现在表面，作为警示免疫系统的 “警报”。

研究人员收集这些表面的人类白细胞抗原（HLA）复合物，通过质谱分析技术筛选目标蛋白。这一过程被团队形容为 “大海捞针”—— 要从数万个蛋白中精准识别出十几个结核杆菌特异性抗原。

幸运的是，近十年质谱分析技术的进步让这一难题有了突破。团队最终发现，感染细胞呈现的蛋白多来自细菌的 VII 型分泌系统，这类蛋白是细菌获取营养的关键，且未出现在卡介苗中。

“这些蛋白是细菌通过特殊分泌系统释放的特权分子，正是新一代疫苗需要瞄准的目标。” 未参与该研究的马萨诸塞大学陈医学院结核病专家塞缪尔・贝哈尔博士评价，这是一项 “非凡的工作”。

mRNA 技术带来新希望

新冠疫情催生的 mRNA 疫苗技术，为这些新靶点的应用提供了捷径。与传统疫苗不同，mRNA 疫苗无需培养细菌或提纯蛋白，只需向人体细胞传递合成细菌蛋白的指令，就能激发免疫反应。

布赖森团队测试了一系列 mRNA 构建体，发现人类细胞能利用这些 mRNA 成功合成 VII 型分泌系统蛋白。“这种策略高效且易于规模化，让我们离临床应用更近一步。” 布赖森说。

目前团队面临的最大挑战，是人类 HLA 复合物的多样性 —— 不同人呈现的结核蛋白存在差异。要开发出广谱有效的疫苗，需要全面捕捉这种多样性。布赖森团队正反复开展分析，同时并行推进蛋白疫苗研究，尽管部分蛋白的提纯过程堪称 “噩梦”。

“我们需要一遍又一遍地做这种分析，才能覆盖所有可能的情况。” 贝哈尔博士补充道。

布赖森的目标是找到合作伙伴，将新疫苗推进临床试验。“我依然乐观，在有生之年能看到一款有效的结核疫苗问世。” 他坚信，当前的研究发现终将融入最终的疫苗产品，终结这场困扰人类千年的传染病。

参考来源：https://www.fiercebiotech.com/research/needle-haystack-experiments-reveal-targets-new-tuberculosis-vaccines

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