共悦·2025 ESMO | 李烦繁教授：TROP 2 ADC精准破局，开启mTNBC一线治疗新纪元

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TROP 2靶向ADC为mTNBC带来治疗新希望

2025年10月17日至10月21日，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会在柏林隆重召开。作为全球肿瘤学领域的权威学术平台之一，ESMO大会持续推动肿瘤临床实践的创新与发展。在乳腺癌领域，三阴性乳腺癌（TNBC）因侵袭强、预后较差，长期以来因缺乏有效治疗靶点而面临治疗瓶颈，成为临床关注的焦点。本届ESMO大会上，三项关键III期临床研究——TROPION-Breast02（TB-02）、ASCENT-03与BEGONIA研究相继发布亮眼成果[1-3]，标志着TROP 2抗体药物偶联物（ADC）在晚期TNBC（mTNBC）一线治疗中取得重磅突破。

值此重要数据发布之际，医学界肿瘤频道特邀安徽医科大学第二附属医院的李烦繁教授，深入解读本次ESMO大会上TNBC领域的突破性进展，剖析其对临床实践的影响以及未来展望，以期为广大医疗同道提供关键临床指导。

困局·破茧：mTNBC治疗瓶颈待破，TROP 2 ADC初露锋芒

TNBC约占所有乳腺癌的15%–20%，其疾病进展迅速，易早期复发转移，晚期患者5年生存率不足15%[4]。由于缺乏明确的治疗靶点，化疗长期以来是TNBC的主要治疗手段，但疗效有限。基于紫杉类或铂类的一线化疗，中位无进展生存期（mPFS）通常不足6个月，且毒副反应显著，严重影响患者的生活质量与后续治疗机会[5-7]。

尽管免疫检查点抑制剂联合化疗为PD-L1阳性患者带来了一定生存改善，但PD-L1阳性患者仅约占40%，约60%的TNBC患者无法从免疫治疗中获益[6,7]。此外，即便在PD-L1表达阳性患者中，仍有部分患者因既往免疫治疗失败、合并症或药物不可及等原因不适合接受免疫治疗。临床数据显示，约70%的患者不适合接受一线免疫治疗；真实世界研究数据亦显示，约50%的mTNBC患者因疾病恶化或死亡而无法接受二线治疗[8,9]。因此，mTNBC一线治疗亟需更高效、低毒的新策略，这也为ADC药物在该领域的探索提供了重要契机。

TROP 2作为一种跨膜糖蛋白，在高达88%的TNBC中高表达，并参与调控细胞增殖、迁移与生存信号通路，使其成为克服TNBC困境的理想靶点[10]。此外，由于TROP 2靶点广泛表达，患者无需进行靶点检测即可用药，这一点与其他靶向药物、抗HER2 ADC均有所不同，显著提升了药物的临床可及性。

近年来，TROP 2靶向ADC的出现成功改写了mTNBC的二线及后线治疗格局。OptiTROP-Breast01研究显示，对于至少接受过2线标准化疗的mTNBC患者，芦康沙妥珠单抗（sac-TMT）的mPFS为6.7个月，显著优于化疗组（HR=0.32；95%Cl 0.24-0.44；P＜0.00001）；且无论患者TROP 2表达水平如何，均能从中实现获益[11]。III期ASCENT研究比较了戈沙妥珠单抗（SG）与化疗的疗效及安全性，结果显示SG在既往接受过二线治疗的mTNBC患者中的mPFS为4.8个月，中位总生存期（mOS）为11.8个月，整体安全性良好，剂量降低和停药率低，无治疗相关死亡事件发生[12]，进一步巩固了ADC药物在mTNBC治疗中的优势地位。

随着在晚期后线取得卓越疗效，TROP 2靶向ADC的应用探索进一步前移至晚期一线。今年的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布的II期Optitrop-Breast05研究结果显示，sac-TMT单药用于mTNBC一线治疗的ORR达70%，mPFS为13.4个月，初步证实了TROP 2靶向ADC在不适合免疫治疗mTNBC患者一线治疗的潜力[13]。然而，由于该研究样本较小且为单臂设计，其疗效仍需III期临床试验进一步验证。

破浪·新程：双星同证疗效突破，共绘治疗新蓝图

在本次ESMO大会上，两款TROP 2 ADC药物——Dato-DXd与SG分别通过TB-02与ASCENT-03研究，在不适合免疫治疗的mTNBC一线治疗中取得突破性成果，也标志着TNBC治疗正式迈入ADC新时代。

TB-02研究：Dato-DXd实现OS与PFS双终点突破

TB-02是一项全球多中心、随机、开放标签的III期临床试验，旨在评估Dato-DXd对比研究者选择的化疗（ICC）在不适合免疫治疗的局部复发不可切除或转移性TNBC患者中的疗效与安全性。研究共纳入644例患者，按1:1随机分组，分别接受Dato-DXd或ICC（包括紫杉醇、白蛋白紫杉醇、卡培他滨、卡铂或艾立布林）治疗。研究采用双主要终点设计，包括盲态独立中心审查（BICR）评估的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。次要研究终点包括研究者评估的PFS、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）和安全性等。

图1 TB-02研究设计

两组患者的基线特征基本均衡。其中，亚洲人群约为总人群的近一半，其研究结果对中国临床实践具有重要的参考价值。约90%为PD-L1低表达（CPS＜10）患者，70%以上存在内脏转移，约30%伴肝转移，约10%存在脑转移；约30%的患者存在≥3个转移病灶，充分体现了入组人群的复杂性和代表性。

研究结果显示，Dato-DXd在所有疗效终点上均表现出显著优势。在mPFS方面，Dato-DXd组达到10.8个月，显著优于ICC组的5.6个月（HR=0.57；95%Cl 0.47-0.69；P<0.0001）。OS方面，Dato-DXd组达到23.7个月，相比化疗组的18.7个月延长了5.0个月（HR=0.79；95%CI 0.64-0.98；P=0.0291）。这是首个在不适合免疫治疗的mTNBC一线治疗中同时取得PFS和OS双终点阳性结果的III期研究，具有里程碑意义。

图2 TB02研究BICR评估的PFS结果

图3 TB02研究的OS结果

亚组分析进一步证实，Dato-DXd的PFS与OS获益在不同年龄、种族、地域、PD-L1表达水平及是否存在内脏或脑转移等关键亚组中基本一致。在肿瘤缓解方面，Dato-DXd同样展现出卓越的疗效：ORR达到62.5%，是ICC组（29.3%）的两倍以上；CR率从ICC的2.5%提升至9%。此外，中位缓解持续时间（mDoR）达到12.3个月，较化疗组的7.1个月延长了5.2个月，提示Dato-DXd能为mTNBC患者带来更持久的疾病控制。

图4 TB02研究的肿瘤缓解数据

安全性方面，尽管Dato-DXd组中位治疗持续时间是化疗组的两倍以上（8.5个月 vs 4.1个月），但≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率相当（33% vs 29%），且因TRAEs导致的停药率更低（4% vs 7%）。Dato-DXd组≥15%患者中出现的最常见的TRAEs为口腔炎、恶心和脱发等，未发生治疗相关死亡事件。值得注意的是，Dato-DXd组血液学毒性显著低于化疗，≥3级中性粒细胞减少发生率仅为3%，远低于化疗组的13%，提示其在长期治疗中更具耐受性。

ASCENT-03研究：SG显著改善PFS，OS尚未成熟

全球随机、开放标签的III期ASCENT-03研究同样针对不适合接受PD-L1抑制剂治疗的mTNBC患者，比较SG与化疗（紫杉类或吉西他滨+卡铂）一线治疗的疗效和安全性。该研究共纳入558例患者，按1:1随机分配接受SG和化疗，主要终点为BICR评估的PFS。次要研究终点为OS、ORR、DoR和安全性等。

图5 ASCENT-03研究设计

两组患者的基线特征基本均衡。其中，亚洲人群约24%，约99%为PD-L1阴性，60%左右为肺转移，约30%伴肝转移，约5%存在脑转移。研究结果显示，SG组mPFS为9.7个月，优于化疗组的6.9个月（HR=0.62；95%Cl 0.50-0.77；P＜0.0001）。在肿瘤缓解方面，尽管SG组和化疗组的ORR接近（48.4% vs 45.5%），但SG组的mDoR较化疗组延长了5个月（12.2个月 vs 7.2个月），提示SG具备更深度持久的肿瘤缓解能力。此外，SG组在PFS2（从随机至二线治疗进展或死亡的时间）方面也优于化疗（18.2个月 vs 14.0个月；HR=0.70；95%Cl 0.55-0.90）。

图6 ASCENT-03研究的主要研究终点

安全性方面，与既往临床实验一致，SG组尚未发现新的安全信号。其中，≥3级治疗期间出现的不良事件（TEAEs）发生率为66%，与化疗组（62%）相当，但导致治疗中止的比例显著较低（4% vs 12%），显示出更好的治疗耐受性。

图7 ASCENT-03研究的安全性结果

尽管两项研究都聚焦于不适合免疫治疗的mTNBC患者，但在设计上存在一些值得关注的差异。ASCENT-03允许化疗组患者在疾病进展后交叉使用SG，而TB-02未设置交叉方案，这一设计差异可能对最终OS结果的解读产生影响。在入组人群方面，TB-02纳入了更多亚洲患者（47%），约为ASCENT 03研究的两倍（24%）。值得注意的是，总体而言TB-02研究入组人群预后更差：ASCENT-03排除了无病间期（DFI）<6个月的患者，而TB-02研究允许DFI在0-12个月之间的患者入组（约占21%），其中包含15%的DFI为0-6个月快速复发人群，这部分患者通常对化疗反应差、预后极差[14,15]。并且，TB-02研究入组的脑转移患者比例是ASCENT-03研究的2倍（10% vs 5%），既往新辅助/辅助治疗卡培他滨的比例也更高（27% vs 18%），这可能与新辅助术后肿瘤残留病灶相关。化疗选择方面，TB-02中82%的患者选择紫杉类方案，而ASCENT-03中仅55%的患者选择紫杉类，45%选择吉西他滨+卡铂双药方案，这可能影响对照组的疗效评估与毒性特征。

疗效方面，TB-02和ASCENT-03研究的PFS获益存在差异：TB-02研究中Dato-DXd组mPFS提升了5.3个月，而ASCENT-03研究中SG组mPFS仅提高2.8个月，可能与研究人群的基线差异及对照组治疗强度有关。此外，TB-02研究中Dato-DXd的ORR是化疗组的2倍（62.5% vs 29.3%），但ASCENT-03研究中化疗组的ORR更高（48% vs 46%），这可能跟ASCENT-03研究的化疗组中近半数的患者使用了强度更高的含铂双药化疗方案有关。

安全性方面，Dato-DXd≥3级TRAE发生率为33%，而SG为61%；且与中断给药相关的TEAEs发生率分别为24%和66%；与剂量降低相关的TEAEs发生率分别为27%和37%，提示Dato-DXd可能具备更好的安全性。然而，两种ADC药物安全谱存在差异：SG的血液学毒性和消化道毒性更高，而Dato-Dxd的口腔黏膜炎、眼毒性和间质性肺病（ILD）发生率更高。

综上所述，TB-02与ASCENT-03研究在设计、入组人群、对照选择和疗效安全性方面的差异，为临床决策提供了丰富且关键的信息。临床实践中，需要综合考量患者的疾病特征、对不同安全性的耐受性、治疗目标以及地域性的药物可及性与医保政策，为患者量身定制最合适的治疗策略。

联合·拓界：ADC联合治疗展新篇，精准医学引领未来

近年来，ADC通过结构优化持续推动治疗策略更新迭代，在mTNBC一线治疗领域已形成多维探索格局。本次ESMO大会上除TROP 2 靶向ADC单药治疗的卓越表现外，TROP 2靶向ADC与免疫治疗的联合策略也展现出广阔前景。

BEGONIA研究分别探索了Dato-DXd联合度伐利尤单抗在适合免疫治疗的mTNBC患者中（队列7和队列8）的疗效。2023年ESMO大会上公布的队列7数据显示，无论PD-L1状态如何，Dato-DXd联合免疫一线治疗mTNBC患者的获益均带来显著获益；ORR和mPFS分别高达79%和13.8个月[16]。本次ESMO大会上公布的最新数据显示，队列7组mPFS进一步提升至14.0个月，mDoR达17.6个月，CR也提升至12.9%；队列8的ORR更达81.8%。这些数据不仅证实了Dato-DXd与免疫检查点抑制剂具有良好的协同效应，更提示"ADC+免疫"可能成为PD-L1阳性mTNBC患者的潜在治疗选择。

此外多项研究正在积极推进中，包括TROPION-Breast03评估Dato-DXd联合免疫治疗在早期TNBC新辅助/辅助治疗中的价值，以及TROPION-Breast04与TROPION-Breast05探索Dato-DXd在mTNBC中与免疫联合或单药治疗的疗效[17-19]。这些研究的持续推进将进一步拓展TROP 2 ADC在TNBC全病程管理中的应用范围，推动治疗策略从晚期向早期阶段延伸，逐步实现"去化疗"的治疗目标。

展望未来，仍有多个方向值得关注。尽管TROP 2在大多数TNBC中高表达，但其表达水平与ADC疗效的确切关系仍需深入探索，以帮助识别从ADC治疗中获益的优势人群，最大化TROP 2靶向ADC的治疗获益。此外，ADC的耐药机制与联合治疗策略也是未来重要研究方向。总之，以Dato-DXd为代表的TROP 2靶向ADC药物，正以前所未有的速度推动TNBC治疗从传统化疗时代迈向更加精准、高效的ADC治疗新时代，为这一难治型乳腺癌患者带来更多生存希望。

专家简介

李烦繁 教授

安徽医科大学第二附属医院

• 主任医师、副教授、博士、博士研究生导师
  

• 肿瘤学教研室主任、肿瘤四病区主任
  

• 中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤青年学组委员
  

• 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青年专家
  

• 中国临床肿瘤学会（CSCO）患者教育专家委员会委员

• 中国抗癌学会第一届乳腺肿瘤整合康复专业委员会委员
  

• 中国抗癌学会第一届乳腺癌整合防筛专业委员会委员
  

• 中国医药卫生事业发展基金会乳腺肿瘤学组常委
  

• 安徽省医学会肿瘤学分会新靶点药物学组组长
  

• 安徽省抗癌协会肿瘤异质性与个体化治疗专业委员会副主委
  

• 安徽省第一届卫生健康杰出人才
  

• 安徽省日间医疗管理质控中心专家委员会肿瘤日间专家组副组长
  

• 安徽省医学会医学科技专家库肿瘤学专业中青年突出专家

参考文献：

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[18]A Phase III Randomised Study to Evaluate Dato-DXd and Durvalumab for Neoadjuvant/Adjuvant Treatment of Triple-Negative or Hormone Receptor-low/HER2-negative Breast Cancer (TROPION-Breast04). ClinicalTrials.gov ID: NCT06112379.

[19]A Phase III Study of Dato-DXd With or Without Durvalumab Compared With Investigator's Choice of Chemotherapy in Combination With Pembrolizumab in Patients With PD-L1 Positive Locally Recurrent Inoperable or Metastatic Triple-negative Breast Cancer (TROPION-Breast05). ClinicalTrials.gov ID: NCT06103864.

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