刘虹教授：从源头上减少Gd-IgA1产生，靶向APRIL药物治疗IgA肾病证据详解

2025 年 9 月，改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）重磅更新了《IgA肾病和 IgA血管炎临床实践管理指南》（以下简称「2025 KDIGO IgA肾病指南」），首次提出需采取「双重协同」的治疗策略，以预防或减少循环IgA免疫复合物（IgA-IC）的形成并阻止IgA-IC介导的肾小球损伤，同时管理由此导致的CKD进展[1]。

我国近期发布的《中国成人IgA肾病及IgA血管炎临床实践指南》（以下简称「中国IgA肾病指南」）也提出，要针对免疫炎症性损伤进行干预，包括采取减少致病性IgA等治疗措施，充分体现了IgA肾病对因治疗的重要性[2]。

为何国内外最新指南纷纷强调IgA肾病对因治疗的重要性？临床医生在用药策略上应如何同步更新？未来有哪些IgA肾病对因治疗药物值得期待？我们特邀中南大学湘雅二医院刘虹教授，围绕上述问题进行了分享。现整理成文，以供临床参考。

一、我国 IgA 肾病负担重，传统治疗进展风险高，联合治疗或成破局之策

刘虹教授指出，IgA肾病在不同地区的发病率存在差异，以亚洲地区发病率最高，其中我国IgA肾病占全部肾活检病例的比例约20%~50%，且我国患者病理表现更为严重，疾病负担更重[3,4]，是临床医生需要特别关注的问题。

此外，IgA肾病进展风险较高。2023年来自英国全国罕见肾脏病登记系统的数据显示，基于现有治疗策略，高达50%的 IgA肾病患者在10～15年内发生肾衰竭或死亡[5]。为了尽可能降低 IgA肾病进展风险，刘虹教授强调，要尽可能地控制好尿蛋白，尤其是对于那些尿蛋白>0.5 g/24h 的高进展风险的患者。

目前，在 IgA 肾病领域可用的治疗手段有很多。在刘虹教授看来，如何妥善制定用药方案，进而达到理想中的疗效非常重要，这也是对临床医生的一种考验。从 KDIGO 相关指南的更新可以看到，IgA 的治疗策略已经从传统的支持治疗为主，转变为了对症治疗与对因治疗并重的联合治疗[1]。对因治疗新型药物的出现，成为这种联合治疗策略能够落地的基础，为 IgA 肾病的治疗带来了更多机会。

总之，我国 IgA 肾病存在负担重、进展风险高等严峻挑战，在治疗策略上存在较大的未满足需求[4]。在此背景下，对因治疗药物以及联合治疗策略应运而生，或许有望突破 IgA 肾病治疗困局。

二、靶向 Gd-IgA1 源头，「四重打击」学说揭秘 IgA 肾病对因治疗核心靶点

既往指南多强调采取以 RAAS 抑制剂为主的支持治疗，且通常需治疗3～6个月，这一治疗方案旨在延缓肾脏慢病化的过程[1,2]。然而，刘虹教授表示，国内外学者都对这一方案的合理性提出了不同的观点。因为在IgA肾病患者活检病理检查中，既可以看到急性的活动性病变，也能看到慢病化的进展。因此，单纯针对慢病化这一个方向进行管理，完全忽视急性期免疫损伤的做法是欠妥的。

另外，随着 IgA肾病研究的深入，人们逐渐提高了对该病发病机制的认识，目前接受度最高的是「四重打击」学说[3,6]：「一重」打击：遗传易感性、外源性抗原、饮食抗原等因素导致B细胞产生过量低糖基化的 IgA1（Gd-lgA1）；「二重」打击：Gd-IgA1 的存在引发自身免疫反应，产生特异性抗 Gd-IgA1的抗体；「三重」打击：Gd-IgA1 与特异性抗体结合形成致病性免疫复合物；「四重」打击：致病性免疫复合物沉积在肾小球系膜区域，激活补体途径和炎性反应，引起肾脏损伤。这一学说为更新治疗理念、研发新靶点药物等探索提供了基础。

基于「四重打击」学说，人们进行了 IgA 肾病对因治疗药物的研发，并推动了指南的更新[3]。2025 KDIGO IgA 肾病指南[2]与中国 IgA 肾病指南[1]均指出，在 IgA 肾病患者初诊时就应该采取联合治疗策略，既要尽可能减少 Gd-lgA1 的产生，从而预防或减少循环 IgA-IC 的形成，又要积极延缓肾脏的慢病化过程，「两手都要抓」。

刘虹教授指出，在减少 Gd-IgA1 产生方面，布地奈德肠溶胶囊、APRIL 抑制剂、APRIL和肿瘤坏死因子家族B细胞活化因子（BAFF）双重抑制剂等药物均有良好表现；在延缓肾脏慢病化进程方面，RAAS 抑制剂、SGLT2 抑制剂、内皮素拮抗剂等都是临床常用药物[3,4]。除此之外，对于IgA 肾病，刘虹教授认为，还要关注肾脏本身的病理改变情况，并结合蛋白尿和肾功能的改变来做相应处理。

三、uPCR-24h 降低 51.2%：APRIL 抑制剂最新研究进展数据公布，或给 IgA 肾病带来治疗新选择

在刘虹教授看来，IgA 肾病的病因多种多样，但无论是哪一种，都会归结到一个重要的发病机制上，即：Gd-IgA1 的产生。她指出，围绕这一核心靶点，目前对因治疗已取得了较大进步，相关药物也不断涌现，包括能减少黏膜 B 细胞产生 Gd-IgA1 的布地奈德肠溶胶囊，APRIL抑制剂 Sibeprenlimab（斯贝利单抗），APRIL 和 BAFF 双重抑制剂泰它西普，以及 B 因子抑制剂、C5a 受体抑制剂、C5 抑制剂等补体靶向治疗药物等[3,4]。

以 APRIL 抑制剂斯贝利单抗为例。APRIL 是 B 细胞存活、增殖的关键细胞信号分子，在 IgA 肾病的发病机制中起关键作用，而斯贝利单抗是一种人源化 IgG2 单克隆抗体，可结合并中和 APRIL，从而在 IgA 肾病治疗中发挥对因治疗作用[3]。斯贝利单抗治疗 IgA 肾病的 II 期临床试验结果表明，斯贝利单抗可以有效减少 IgA 肾病患者的蛋白尿，且不降低 eGFR 水平，不增加不良反应风险[7]。

斯贝利单抗治疗 IgA 肾病的 II 期临床试验结果显示[7]：

在第 12 个月时，与基线相比，UPCR 均出现了下降，相较于安慰剂组，使用斯贝利单抗治疗组患者 UPCR 降幅更大（包括 2 mg/kg组、4 mg/kg 组、8 mg/kg 组，剂量越高，降幅越大）（图 1）。

图 1 相较于基线，各组 UPCR 随时间的变化情况[7]

在第 12 个月时，使用斯贝利单抗治疗的患者 eGFR 水平趋于稳定，使用安慰剂治疗的患者 eGFR 水平出现下降。

斯贝利单抗组与安慰剂组的不良事件发生率相当。

基于 Ⅱ 期 ENVISION 试验中斯贝利单抗展现出的良好有效性和安全性，科研团队进一步开展了斯贝利单抗 III 期 VISIONARY 研究，旨在更深入、全面地评估皮下注射斯贝利单抗对 IgA 肾病患者的疗效和安全性。其中期研究数据于今年 6 月在第 62 届欧洲肾脏病协会大会（ERA）上发布。

VISIONARY 试验是正在进行的针对经活检确诊的 IgA 肾病成人患者的一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，也是迄今为止规模最大的 IgAN 试验。该研究在 31 个国家/地区的 240 家全球研究中心招募受试者。全球共有 510 例受试者（中国入组 102 例）符合纳入标准并被随机分配，其中 320 例完成了 9 个月 24 小时尿蛋白/肌酐比值（uPCR-24h）评估的受试者（斯贝利单抗组 152 例，安慰剂组 168 例）被纳入这项中期分析。结果显示[8]：

在优化支持治疗基础上，斯贝利单抗组与安慰剂组患者每 4 周均接受一次皮下注射（分别给予斯贝利单抗 400 mg 和安慰剂），治疗 9 个月，斯贝利单抗组的 uPCR-24h 较基线降低 50.2%，较安慰剂组减少 51.2%（P < 0.0001）（图 2）。

图 2 VISIONARY 研究中期分析主要终点结果[8]

斯贝利单抗 III 期 VISIONARY 研究的安全性结果显示[8]：对比安慰剂组，斯贝利单抗组不增加不良反应事件，两组治疗期间出现的任何不良事件（TEAEs）以及严重 TEAEs 发生率均类似。

对此，刘虹教授表示，该研究结果显示，斯贝利单抗的临床疗效和安全性均表现良好。

据悉，目前斯贝利单抗已获得 FDA 突破性疗法认定并提交上市申请。鉴于斯贝利单抗作为一款靶向 APRIL 药物，能够瞄准疾病的核心致病通路——APRIL-B 细胞-Gd-IgA1 轴，进行上游的、主动的干预，有望实现从源头上阻断 IgA 肾病[1,3,4]，对于 IgA 肾病的具有重要临床价值。

四、小结

IgA 肾病的治疗已发生根本性转变，从过去以 RAS 抑制剂为主的支持治疗，正式进入了「支持治疗与对因治疗并重」的联合治疗新时代。这一策略的核心在于「双重协同」：一方面要延缓肾脏慢病化进程，另一方面则需从源头上减少 Gd-IgA1 的产生。其中，靶向 APRIL 的斯贝利单抗的临床研究印证了上游对因干预的重要临床价值，为落实 2025 KDIGO IgA 肾病指南与中国 IgA 肾病指南共同推荐的联合治疗策略提供了关键证据。

面对我国 IgA 肾病负担重、进展风险高的严峻挑战，积极拥抱并实践这一联合治疗策略，是改善患者长期预后的必然选择。

专家介绍

刘虹 教授

中南大学湘雅二医院

一级主任医师 二级教授 博士生导师

• 中南大学湘雅二医院肾内科主任

• 中南大学湘雅二医院血液净化中心主任

• IIgANN-China 中国 lgA 肾病联盟学术委员会 委员

• 湖南省血液净化学会 主任委员

• 湖南省血液净化质量控制中心 主任

• 湖南省医学会肾脏病专业委员会 候任主任委员

• 湖南省卫生健康高层次人才 医学学科领军人才

参考文献

[1]. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) IgAN and IgAV Work Group, Rovin BH, Barratt J, et al. KDIGO 2025 Clinical Practice Guideline for the Management of Immunoglobulin A Nephropathy (IgAN) and Immunoglobulin A Vasculitis (IgAV). Kidney Int. 2025;108(4S):S1-S71.

[2]. 中国IgA肾病协作组（IIgANN⁃China）科学委员会 中华预防医学会肾脏病预防与控制专业委员

会 . 中国成人 IgA 肾病及 IgA 血管炎肾炎临床实践指南（2025）[J]. 中华内科杂志, 2025, 64(10): 918-944.

[3]. 黄娜娅,文琼,凡燕萍,等.IgA肾病诊疗新进展[J].中华肾脏病杂志, 2025, 41(03):213-219.

[4]. 杨宏宇,吕继成,张宏.IgA肾病治疗现状:机遇,挑战,展望[J].中华内科杂志, 2024, 63(08):727-730.

[5]. Pitcher D, Braddon F, Hendry B, et al. Long-term outcomesin IgA nephropathy[]]. Clin JAm Soc Nephrol, 2023, 18(6)727-738.

[6]. 中国医药卫生文化协会肾病与血液净化专业委员会.原发性IgA肾病管理和治疗中国专家共识[J].中华肾病研究电子杂志, 2024, 13(01):1-8.

[7]. Mathur M, Barratt J, Chacko B, et al. A Phase 2 Trial of Sibeprenlimab in Patients with IgA Nephropathy. N Engl J Med. 2024;390(1):20-31.

[8]. Sibeprenlimab for Patients With IgA Nephropathy: Results From a Prespecified Interim Analysis of the Phase 3 VISIONARY Study. 2025 ERA.