Cell Biomater：体液触发型粘性水凝胶用于紧急止血与肺泡再生

摘要

本研究开发的 BTTA 水凝胶源于临床实践，旨在解决严重出血场景下的紧急止血难题与复杂组织再生挑战，展现出优异的应用性能，且已进入临床应用阶段，具备良好的临床转化潜力。该水凝胶为体液触发型粘性水凝胶，核心创新在于借助甘油与体液的临时相分离效应，排斥组织表面的液膜，使粘性分子（N - 羟基琥珀酰亚胺，NHS）能与组织表面氨基直接接触并形成共价键，无需额外干预即可实现牢固粘附；同时，聚乙二醇 - 戊二酰亚胺酯（PEG-SG）与聚赖氨酸（PL）在体液作用下会自发交联，形成机械性能增强的物理屏障。实验验证显示，BTTA 水凝胶在大鼠、大型动物及人体中均表现出优异性能：可在 30 秒内止住猪股动脉横断导致的极端出血，且无需阻断血流；能快速密封不规则肺伤口，防止漏气与出血，同时诱导肺泡样结构形成；此外，该水凝胶已在临床患者中应用，止血效果显著且无不良事件，为复杂伤口快速密封与组织再生提供了新方案。

一、引言

粘性水凝胶是外科手术与伤口闭合领域的新兴材料，有望替代传统缝合线 —— 缝合线存在操作复杂、易造成二次损伤等问题，而粘性水凝胶具备优异的密封效果与简便的操作流程。然而，现有临床粘性水凝胶仍面临两大关键挑战：一是难以在含水合层的组织表面实现稳定粘附，水合层会阻碍粘性分子与组织表面氨基的相互作用，且体液中的蛋白质会消耗粘性分子，进一步降低粘附力；二是难以实现组织再生，尤其对于肺这类再生能力有限的实质器官，目前尚无仅通过生物相容性材料实现肺再生的研究。针对上述问题，本研究旨在开发一种更安全、更符合临床使用习惯的粘性水凝胶。研究以 4 臂聚乙二醇 - 琥珀酰亚胺戊二酸酯（4-arm-PEG-NHS）为基础（该成分在粘性水凝胶研究中已展现出显著潜力），将 PEG-SG 与 PL 分散于甘油中，构建出体液触发型组织粘性（BTTA）水凝胶，以期同时解决粘附稳定性与组织再生两大难题。

二、结果与讨论 2.1. BTTA 水凝胶的合成与表征

通过优化配方，确定 BTTA 水凝胶的最佳制备条件为：NHS 基团与氨基比例 1:3、粉末（质量）与液体（体积）比例 1:3、pH 值 7.5，此条件下水凝胶的爆破压力与凝胶速率最优。该水凝胶的粘附机制为：甘油接触伤口后先临时排斥组织表面体液，使分散的 PEG-SG 与组织充分接触，随后甘油与水混溶促使 PEG-SG 溶解，NHS 基团与组织氨基形成共价键，同时与 PL 交联固化。性能测试显示，BTTA 水凝胶的爆破压力超 350 mmHg（高于人体任何部位压力），剪切强度达 75.05 KPa（显著优于商用粘合剂 CoSeal 的 51.30 KPa）；生物相容性方面，其无细胞毒性、溶血率低，大鼠皮下植入 8 周后降解超 50%，且无明显炎症与纤维化。

2.2. BTTA 水凝胶的止血性能

动物实验中，BTTA 水凝胶可在 120 秒内止住大鼠肝脏出血，出血量仅为对照组的 1/4；对于羊心脏穿透伤与猪股动脉横断伤，均能在 30 秒内实现快速止血，无需使用止血带或定位具体出血点，仅需将涂覆水凝胶的纱布填塞伤口即可。临床验证中，4 例升主动脉吻合术患者（含 2 例肝素化状态）使用该水凝胶后，平均止血时间 2.23 分钟，平均出血量 14.5 g，术后 120 天无相关不良事件，证实其在临床场景中的有效性与安全性。

2.3. BTTA 水凝胶对肺伤口的密封作用

大鼠肺伤口模型（3mm×3mm×2mm 伤口）中，BTTA 水凝胶可快速固化密封伤口，防止漏气与出血；术后 CT 显示，水凝胶组肺扩张良好，无肺不张或气胸，术后 8 周肺容积显著大于缝合组，动态肺顺应性与假手术组相当，且无胸腔粘连。大型动物（羊）实验中，BTTA 水凝胶成功密封肺穿透伤与组织缺损型伤口，术后 8 周无漏气，动脉血氧饱和度维持在 95% 以上，血液常规与生化指标均与健康羊一致，无全身毒性。

2.4. BTTA 水凝胶促进肺修复与肺泡再生

组织学分析显示，术后 4 周 BTTA 水凝胶组大鼠肺泡壁厚度恢复至正常水平，纤维化评分显著低于缝合组，且无炎性细胞浸润；免疫荧光染色证实，水凝胶可诱导 I 型肺泡上皮细胞（AQP-5+）、II 型肺泡上皮细胞（SFTPC+）、Clara 细胞（CC10+）及 PDGFRα+ 间充质细胞迁移增殖，形成肺泡样结构。qPCR 检测显示，水凝胶组 FGF-7、IL-6 等肺再生相关基因表达显著上调；羊肺组织实验进一步验证了肺泡再生效果，术后 8 周水凝胶组肺泡壁厚度与假手术组无显著差异，无纤维化现象。BTTA 水凝胶的核心优势在于通过甘油的临时相分离效应，有效解决了组织水合层与体液蛋白质对粘附的干扰，其可注射性使其适用于不规则伤口，还能通过内镜精准给药至复杂部位。与现有临床止血材料（如 TachoSil、FloSeal Matrix）相比，BTTA 水凝胶止血速度更快、出血量更少，且在肝素化状态下仍能保持优异止血效果，无需依赖患者自身凝血功能。在肺再生方面，BTTA 水凝胶的弹性模量与健康肺组织相近，可随呼吸节律伸缩产生机械力，结合 PL 诱导的干细胞迁移及细胞因子（如 IL-6、FGF-7）分泌，共同构建再生微环境，实现肺泡原位再生 —— 这是首次通过简单生物相容性材料同时实现肺伤口闭合与肺泡再生的研究。此外，该水凝胶还可用于优化现有商用粘合剂（如 CoSeal）的性能，未来有望拓展至肝脏止血、肺瘘封闭、急性大出血急救等更多临床场景。

三、小结

本研究开发的 BTTA 水凝胶，以甘油临时相分离为核心创新点，突破了体液环境对粘性水凝胶粘附性能的限制，实现了 “快速止血 - 伤口密封 - 组织再生” 的三位一体功能。其成分均为 FDA 批准或公认安全（GRAS）等级，在动物实验与临床验证中均展现出优异的有效性与安全性，尤其适用于急性创伤中的心血管出血与肺部伤口处理，为下一代外科伤口密封材料的临床转化提供了关键技术支撑，也为伤口闭合与组织再生领域提供了新的研究思路。

原文链接： DOI: 10.1016/j.celbio.2025.100250

来源：高分子凝胶与网络

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