胃发育反向信号从何来？“指挥官”找到了

我研究人员破解20年科学谜题——

胃发育反向信号从何来？“指挥官”找到了

近日，《自然》发表了清华大学航天航空学院生物力学与医学工程研究所副所长、副教授邵玥团队及其合作者的重磅研究成果——“人胃类器官模拟早期胃发育的区域图式形成”。这项跨学科研究不仅破解了困扰学界20年的胃发育“信号梯度悖论”，更构建出可模拟人类早期胃发育的类胃囊模型，为器官发育机制研究与转化医学应用开辟了全新路径。

胃发育与经典理论相悖

困扰学界20年的胃发育“信号梯度悖论”是什么？

邵玥介绍，“信号梯度悖论”主要是指“WNT信号梯度悖论”。科研人员在对胃器官发育机制的研究过程中发现，WNT信号梯度呈现矛盾现象。

邵玥进一步解释，WNT是一种蛋白家族的缩写，核心是一类能给细胞传递发育指令的信号分子，可以理解为胚胎发育时的“通信兵”。这类信号分子的核心作用是调控胚胎器官的形态建成，比如指挥细胞“该长成什么组织”“该待在哪个位置”，是发育过程中不可或缺的关键指令载体。

邵玥介绍，作为人体结构精密的消化器官，胃功能实现依赖于高度有序的组织分布，即胃底与胃窦沿器官前—后轴呈非对称排列，胃底负责分泌胃酸、胃蛋白酶原，胃窦承担食物研磨与胃泌素分泌功能。这一分工明确的组织图式，早在人类胚胎发育第5周便启动形成，是胃形态与功能成熟的基础。

经典发育生物学认为，WNT信号就像一个有规律的“指挥官”，它的浓度沿着器官的前—后轴梯度递增，也就是说，从器官的前部到后部，WNT信号的强度逐渐增强，并且通过这种递增的方式来调控各器官前后组织图式的分布。这就好比一队士兵，从前到后，接收的指令强度逐渐增加，能有序完成各种任务。

然而，对胃的发育来说，情况却不一样。胃的非对称发育，并非依赖经典理论中由前向后递增的WNT信号梯度，而是依赖于一个完全相反的、由前向后递减的梯度。这就好比一支士兵队伍，按常规本应听从由前到后指令逐渐增强的指挥，但在胃这个“特殊部队”中，却需要一种从前到后指令强度逐渐减弱的指挥模式，才能顺利执行任务。这与传统的“指挥官”的指挥方式产生了冲突，这个矛盾就是困扰学界20年的“胃发育WNT信号梯度悖论”。

这种与经典理论“背道而驰”的信号需求，直接挑战了人类器官组织图式发育的传统理论范式，成为过去20年阻碍胃发育机制研究的核心瓶颈。学界始终无法解释：为何胃需要“反向”的WNT信号梯度？这一信号梯度从何而来？

类胃囊解开反向信号之谜

面对“胃发育WNT信号梯度悖论”的挑战，科研人员跳出传统生物学研究框架，融合力学、工程学、分子生物学等多学科思想与前沿技术，提出了完善经典发育生物学中信号中心理论的新思路。

邵玥说，胃发育中梯度递减的WNT信号并非凭空产生，其背后可能存在一种未被发现的“暗物质信号源”，即一个专属的WNT信号调控中心。该中心能独立于胚胎全局信号，自主构建胃发育所需的反向WNT信号梯度。这一假说跳出了“依赖胚胎全局信号调控器官发育”的传统认知，为寻找破解悖论的关键线索指明了方向。

为验证假说，团队突破体外研究中平面培养无法模拟器官立体发育的局限，根据仿生学原理搭建了三维培养体系。该体系不仅精准还原了胚胎发育中的细胞外基质硬度、营养供给模式，还引入力学失稳驱动的形态发生诱导技术——通过调控培养体系的渗透压与张力，模拟胚胎发育中细胞受到的自然力学刺激，为干细胞分化提供了与人类体内高度相似的“生长微环境”，为后续类胃囊的形成奠定基础。

传统体外器官培养多聚焦于上皮细胞等单一细胞谱系，难以模拟器官发育中多细胞协同作用的真实过程。邵玥团队创新性提出“多谱系协同发育”策略，诱导人多能干细胞同时向胃上皮前体细胞、间充质细胞与神经前体细胞协同分化，最终成功诱导出包含胃底和胃窦双极分布的胃器官发育模型，并将其命名为“类胃囊”。

该模型在分子、细胞、组织学及解剖学层面，均与人类及小鼠早期胃器官高度吻合：胃底区域特异性表达胃酸分泌细胞标志物，胃窦区域富集胃泌素分泌细胞，且WNT信号激活沿前—后轴呈现“前强后弱”梯度分布，完美重现了早期胃非对称组织图式的发育过程，为研究胃发育机制提供了可观测、可操作的体外工具。

通过对类胃囊模型的动态监测与分子机制解析，团队终于找到“信号梯度悖论”的答案：神经组织是调控胃器官前后非对称发育的专属信号中心。在胚胎发育中，神经前体细胞与胃上皮组织形成非对称几何关系——神经组织更集中于胃的前轴区域，通过持续分泌WNT信号分子，在胃前轴形成高浓度WNT信号区；随着与神经组织距离增加，WNT信号浓度逐渐降低，最终形成沿前—后轴梯度递减的WNT信号分布，恰好满足胃发育的需求。这一发现首次将神经组织纳入器官发育的“核心调控网络”，彻底解释了胃发育为何需要反向WNT信号梯度。

为进一步解析胃发育的谱系特异性调控机制，团队基于类胃囊模型和神经信号中心理论，提出“人工信号中心”驱动的“乐高式”发育重构策略——通过建立微尺度组织定向组装技术，将胃类器官前体与神经信号中心“一对一”精准组装，如同搭积木般实现不同组织模块的可控组合。

利用这项技术，科研人员对类胃囊中上皮、神经等不同谱系模块独立开展基因编辑，最终发现上皮源转录因子NR2F2是决定胃组织非对称图式的关键因子。当NR2F2基因缺失时，胃底区域的WNT信号激活无法维持，导致胃底细胞分化受阻、胃窦细胞过度增殖，出现胃底—胃窦发育失衡。这一发现不仅揭示了胃发育异常的新机制，更证明了类胃囊模型在精准解析基因功能上的独特价值。

实现理论创新与实践突破

这项研究不仅破解了困扰学界20年的谜题，更将在理论创新与实践应用层面产生深远影响，其价值远超胃发育研究本身。

论文共同第一作者和共同通讯作者、国科温州研究院副研究员林峰介绍，在理论意义层面，该研究重构了器官发育信号调控体系。一方面，该研究统一了理论认知，破解了经典悖论。该研究首次证实神经组织可作为器官发育的“专属信号中心”，通过非对称分布自主构建反向WNT信号梯度，完美解释了胃发育与经典理论的矛盾，使器官发育信号调控理论更趋完整，为其他信号异常的器官研究提供了理论参考。

另一方面，该研究拓展了多谱系协同的理论边界。研究打破了“单一细胞谱系主导器官发育”的传统认知，明确上皮、间充质、神经多谱系细胞的协同作用是器官非对称图式形成的关键，为肺、胰腺等复杂器官的发育机制研究提供了新的理论框架。

林峰说，在实践意义层面，研究团队搭建了“体外生命平台”，赋能基础与转化医学。首先，该研究填补了人类早期胃发育研究的空白。由于人类早期胚胎样本匮乏且遗传学操作受伦理限制，学界对人类胃早期发育的认知长期依赖小鼠模型。类胃囊模型可模拟人类胃从胚胎第5周开始的发育过程，为直接研究人类胃发育机制提供了可编辑、可观测的工具，解决了该领域“无模型可用”的困境。

其次，该研究有望助力胃疾病机制研究与药物研发。胃炎、胃溃疡、胃癌等疾病的发生常与胚胎发育时期的组织图式异常相关。类胃囊模型可模拟NR2F2缺失导致的胃底—胃窦失衡等胃发育异常，帮助科学家解析胃疾病的发育起源；同时，该模型可作为药物筛选平台，测试药物对胃细胞分化、功能的影响，加速胃疾病治疗药物的研发进程。

最后，该研究或可推动“人工胃器官”构建迈出关键一步。当前器官移植面临供体短缺的全球性难题，构建人工可移植器官是重要解决方案。类胃囊模型已实现胃底与胃窦的双极分化，为后续构建结构完整、功能成熟的人工胃器官提供了核心技术原理，为器官再生研究奠定基础。（记者 华凌）

（科技日报）