AbMole丨PLX5622：在神经退行性疾病/损伤模型中的科研应用

PLX5622作为一种高选择性的集落刺激因子1受体（CSF1R）抑制剂，在科研领域尤其是涉及中枢神经系统（CNS）的研究中备受关注。PLX5622（AbMole，M9512）能够通过阻断CSF1R信号传导，实现对中枢神经系统（CNS）中的小胶质细胞的特异性耗竭。

一、PLX5622的作用机制

小胶质细胞作为中枢神经系统中主要的固有免疫细胞，在大脑稳态、神经发育、免疫防御以及神经退行性疾病进程等诸多方面发挥着关键作用。CSF1R属于受体酪氨酸激酶家族，在小胶质细胞的发育、存活和功能调控中扮演着核心角色。在正常生理状态下，CSF1R与其配体集落刺激因子1（CSF1）或白细胞介素34（IL-34）结合后，受体发生二聚化并自磷酸化，进而激活下游一系列信号转导通路，如PI3K/AKT、RAS/RAF/MEK/ERK等[1]。这些信号与小胶质细胞（Microglia）的增殖高度相关[1]。

图1. CSF1或IL-4激活CSF1-R导致小胶质细胞增殖、存活、分化和趋化性[1]

PLX5622（AbMole，M9512）可与CSF1R的Gly-795及其附近的位点结合。一旦PLX5622占据该位点，CSF1R便无法完成结构变化。这一抑制作用导致CSF1R无法对下游底物进行磷酸化修饰，使得相关信号通路的传导被有效阻断，最终影响小胶质细胞的存活和功能。研究表明，PLX5622对CSF1R的抑制作用具有高度的选择性和高效性，其半抑制浓度（IC50）约为0.0016 μM[2]，且对CSF1R的选择性比对KIT和FLT3等CSF1R同源激酶高20倍以上[2, 3]。此外，PLX5622还具有血脑屏障透过性，使其非常适用于耗竭各种动物模型中的小胶质细胞，探究小胶质细胞在神经免疫、退行性神经病变中的作用[2]。

图2. PLX5622的化学结构及其对CSF1R的抑制[2]

二、PLX5622的科研应用

1.PLX5622用于小胶质细胞耗竭

小胶质细胞在中枢神经系统的免疫中扮演着重要角色，它们参与大脑的先天性和获得性免疫反应，并清除病原体、细胞碎片和凋亡细胞，维持大脑的稳态。小胶质细胞具有多种表型，包括促炎的M1型和抗炎的M2型，其在哺乳动物的多种神经系统疾病中扮演重要角色，例如阿尔兹海默症、帕金森等。PLX5622（AbMole，M9512）可在细胞、类器官和动物层面的实验中抑制CSF1R，诱导小胶质细胞耗竭。例如PLX5622可用于处理大鼠器官型脑切片与胶质母细胞瘤(GBM)共培养物(OBSC)，发现PLX5622的加入可促进GBM肿瘤球的增长，其背后的机制是PLX5622耗竭了小胶质细胞（Microglia）的增殖，减少了后者对GBM肿瘤细胞的吞噬[4]。在动物实验中，可以混入动物饲料的方式，使小鼠获取PLX5622。例如按照1200 mg/kg（PLX5622/AIN76A大鼠小鼠标准化饲料）的比例，喂养C57 BL/6J小鼠，在一周后，PLX5622可以显著减少小胶质细胞的数量，耗竭效率可达95%以上。并且这种耗竭状态可以持续数月[5]。

图3. PLX5622用于离体大鼠脑组织切片中小胶质细胞的耗竭[4]

2.PLX5622用于神经退行性疾病模型的研究

PLX5622（AbMole，M9512）在动物退行性神经疾病模型的研究中具有重要的应用价值。以Alzheimer’s Disease（AD）为例，AD伴随着β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块沉积、tau蛋白过度磷酸化，以及神经元丢失等多种复杂变化。小胶质细胞在AD形成的过程中具有双重作用，它负责清理β-淀粉样蛋白，但持续的炎症刺激会导致小胶质细胞过度激活，分泌大量促炎细胞因子，加重神经炎症反应，促进疾病进展。在5xFAD（家族性阿尔茨海默病模型，俗称5转）小鼠中，从1.5月龄开始持续喂养含有PLX5622的饲料（1200 mg/kg），在喂养2.5月后，结果显示小胶质细胞几乎完全被耗竭（97%至100%），且这种耗竭效果可持续24周。此外，研究还发现，PLX5622处理后，5xFAD小鼠的Aβ沉积显著减少[6]。

3.PLX5622用于脑损伤与脊髓损伤模型的研究

在动物发生脑损伤和脊髓损伤后，会引发一系列复杂的病理生理反应，其中神经炎症是导致继发性损伤的重要因素之一，而小胶质细胞在神经炎症反应中处于核心地位。在创伤性脑损伤（TBI）模型中，受损后的小胶质细胞迅速被激活，释放大量促炎细胞因子，如白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素-6（IL-6）和TNF-α等，这些细胞因子会进一步加重炎症反应，导致神经元死亡和神经功能障碍。使用PLX5622耗竭TBI模型小鼠（成年雄性C57Bl/6J小鼠）中的小胶质细胞后，小鼠脑组织表现出更少的炎症反应，同时行为学测试要显著优于对照组[7]。在另一项以PLX5622作为CSF1R抑制剂的研究中，使用成年C57BL/6J小鼠进行脊髓压迫损伤（T10水平）以构建Spinal cord injury (SCI)模型，在损伤前14天开始喂食含有1200mg/kg PLX562的饲料，并持续到损伤后的第28天，研究发现PLX5622处理后，脊髓中小胶质细胞数量显著减少，这有助于减少前期恢复过程的炎症反应[8]。

图4. Microglia are essential for recovery from spinal cord injury, and their removal is detrimental to recovery from spinal cord injury[8]

参考文献及鸣谢

[1] D. Guenoun, N. Blaise, A. Sellam, et al., Microglial Depletion, a New Tool in Neuroinflammatory Disorders: Comparison of Pharmacological Inhibitors of the CSF-1R, Glia 73(4) (2025) 686-700.

[2] E. Spangenberg, P. L. Severson, L. A. Hohsfield, et al., Sustained microglial depletion with CSF1R inhibitor impairs parenchymal plaque development in an Alzheimer's disease model, Nat Commun 10(1) (2019) 3758.

[3] X. Yang, L. Zhao, M. M. Campos, et al., CSF1R blockade induces macrophage ablation and results in mouse choroidal vascular atrophy and RPE disorganization, eLife 9 (2020).

[4] J. Falter, A. Lohmeier, P. Eberl, et al., CXCR2-Blocking Has Context-Sensitive Effects on Rat Glioblastoma Cell Line Outgrowth (S635) in an Organotypic Rat Brain Slice Culture Depending on Microglia-Depletion (PLX5622) and Dexamethasone Treatment, International journal of molecular sciences 24(23) (2023).

[5] F. Zeng, Y. Li, X. Li, et al., Microglia overexpressing brain-derived neurotrophic factor promote vascular repair and functional recovery in mice after spinal cord injury, Neural regeneration research 21(1) (2026) 365-376.

[6] C. Romero-Molina, V. Navarro, S. Jimenez, et al., Should We Open Fire on Microglia? Depletion Models as Tools to Elucidate Microglial Role in Health and Alzheimer's Disease, International journal of molecular sciences 22(18) (2021).

[7] Rebecca J. Henry, David J. Loane, Targeting chronic and evolving neuroinflammation following traumatic brain injury to improve long-term outcomes: insights from microglial-depletion models, 16(5) (2021) 976-977.

[8] Fanzhuo Zeng, Yuxin Li, Xiaoyu Li, et al., Microglia overexpressing brain-derived neurotrophic factor promote vascular repair and functional recovery in mice after spinal cord injury, 21(1) (2026) 365-376.