四篇Nature | 聚焦驱动克隆扩增的突变

撰文 |章台柳

自1970年后，全世界范围内男性精子质量降低，这可能与生活方式、饮食习惯等密切相关。男性精子质量关乎下一代的健康，普通新生儿的基因组大约含有70个新生点突变，其中80%源于父系生殖系，而新生突变是散发性单基因疾病的常见病因。睾丸的精原干细胞处在独特的微环境中，其突变率最低，比其他已研究的体细胞类型低约5-20倍。靶向测序研究表明，精原干细胞中会获得驱动突变，且这些细胞群体沿生精小管扩增，导致精子中可检测到的突变克隆比例增加，即为驱动克隆扩增的突变（CES）。值得注意的是，迄今为止鉴定的所有男性生殖系驱动突变均为激活型错义热点突变，这与癌症和体细胞组织中观察到的更广泛的激活和失活驱动突变形成对比。这些生殖系驱动突变可能对后代产生重大影响，会导致疾病的散发性出生患病率显著增加，最高可达1000倍，且父亲年龄与患病率之间存在强相关性。

随着测序技术和系统分析方法的进展，2025年10月8日，2篇Nature文章同时聚焦于精原细胞的热点突变以及正向选择对精子中疾病突变累积的影响。

第一篇，来自哈佛医学院的Vladimir Seplyarskiy、Mikhail A. Moldovan和Shamil Sunyaev团队合作在Nature杂志上发表文章Hotspots of human mutation point to clonal expansions in spermatogonia，开发了一种系统方法将CES驱动基因作为人类新生突变热点来进行鉴定。通过对54,715个罕见病家系、6,065个对照家系以及807,162名基本健康个体的群体变异进行分析，识别出新生突变率与合理的疾病确定模型不一致的基因。鉴定出23个在功能缺失（LoF）位点高度突变的基因作为候选CES驱动基因。另有17个基因在个别位点存在高度突变的错义突变，提示CES通过功能获得发挥作用。在对照家系和精子中，CES使LoF基因的平均突变率大致提高17倍，在精子中，功能获得位点的聚合突变率大致提高500倍。男性生殖系的正选择提高了遗传疾病的患病率，增加了多态性水平，掩盖了人类群体中负选择的作用。尽管在疾病队列中19个LoF CES候选驱动基因都存在非常多的突变，但仅9个有明确的疾病致病性证据，这提示CES可能导致假阳性疾病关联。

第二篇，来自英国威康桑格研究所的Raheleh Rahbari团队在Nature杂志上发表文章Sperm sequencing reveals extensive positive selection in the male germline，使用双链测序方法NanoSeq对81份来自24-75岁个体的批量精子样本进行测序。在与人类衰老相关的两种突变特征驱动下，每个单倍体基因组每年线性累积1.67个突变。对精子样本进行深度靶向和外显子组NanoSeq分析，鉴定出超过35,000个种系编码突变。检测到40个基因（31个为新发现）在男性生殖系中受到显著正选择，这些基因通过激活或功能缺失机制发挥作用，涉及多种细胞通路。大多数受正选择的基因与儿童发育或癌症易感性疾病相关，而其中4个基因在健康人群中表现出蛋白截短变异频率增加。精子发生过程中的正选择使已知致病突变的风险增加2-3倍，导致中老年个体3-5%的精子在外显子组范围内携带致病性突变。这些发现阐明了生殖系选择动态，并强调了高龄父亲所生子女的疾病风险比之前认知的更为广泛。

同期

Nature

随着年龄增长，许多组织中会定植携带体细胞驱动突变的微克隆群。这些克隆中，部分是向癌症发展的第一步，而另一些可能促成衰老及其他疾病，但检测这些微克隆群存在技术挑战。2025年10月8日，来自英国威康桑格研究所的Iñigo Martincorena团队在Nature杂志上发表文章Somatic mutation and selection at population scale，使用新版本的纳米测序（NanoSeq）技术——一种双链测序方法，错误率低于每十亿碱基对5个错误，且兼容全外显子组测序和靶向捕获。对多克隆样本进行单分子灵敏度的深度测序，可同时分析大量克隆，从而获取任意组织中准确的突变率、突变特征及驱动突变频率。

对双胞胎队列的1042份口腔上皮无创样本和371份血液样本进行靶向NanoSeq分析，发现了极其丰富的选择谱：口腔上皮中有46个基因受到正选择，存在超过62000个驱动突变，且必需基因中存在负选择的证据。研究还获得了多个基因在编码区和非编码区的高分辨率选择图谱，这相当于一种体内饱和突变研究。多变量回归模型为突变流行病学研究提供了可能，可分析年龄、吸烟或饮酒等暴露因素与癌症风险因素如何改变体细胞突变的获得或选择。准确的单分子测序技术，为研究早期癌变、癌症预防以及体细胞突变在衰老和疾病中的作用，提供了强有力的工具。

由于男性患多种癌症的风险高于女性，膀胱癌的患病风险更是女性的4倍，原因尚不明确。吸烟是包括膀胱癌在内的多种肿瘤类型的主要风险因素。由于肿瘤发生由体细胞突变驱动，那么正常膀胱中的克隆图谱是否也因性别和吸烟史而存在差异？

来自华盛顿大学的Rosa Ana Risques和西班牙巴塞罗那科学与技术研究所的Nuria Lopez-Bigas团队合作在Nature杂志上发表文章Sex and smoking bias in the selection of somatic mutations in human bladder，采用超深度双链DNA测序（约5000×），对来自45人的79份正常膀胱样本进行分析，在16个基因中鉴定出数千个克隆驱动突变。尽管非蛋白影响的突变水平相似，但男性在RBM10、CDKN1A和ARID1A基因中截短型驱动突变的数量显著多于女性。这一结果表明，男性尿路上皮中这些基因的截短型驱动突变受到更强的正选择。同时，激活型TERT启动子突变可驱动正常膀胱中的克隆扩增，且与年龄和吸烟密切相关。这些发现表明，性别、吸烟等膀胱癌风险因素塑造了正常尿路上皮的克隆景观。通过这种方法鉴定出的大量突变，为研究数千个突变的体内功能效应提供了新策略——即自然饱和突变，该策略可扩展到其他人体组织。

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09579-7

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09448-3

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09584-w

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09521-x

制版人： 十一

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