突破性分子技术：一举攻克两个难缠癌基因，祈望肿瘤治疗新曙光

北卡罗来纳大学林伯格综合癌症中心的研究人员开发了一种“二合一”分子，可以同时关闭两个难以靶向的癌症相关基因，KRAS 和 MYC，并直接将药物送到这些基因表达的肿瘤中。这一进展对治疗那些历史上难以攻克的癌症特别有希望。

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这项新技术结合了反转 RNAi 分子的全新组合，显示出显著的能力，能够共同沉默突变的 KRAS 和过表达的 MYC。RNA 干扰（RNAi）是一种细胞过程，利用小干扰 RNA（siRNA）选择性地关闭或沉默突变基因。共同沉默使癌细胞活力的抑制效果提高了多达 40 倍，相较于使用单独的 siRNA。

实验室研究结果于 7 月 31 日发表在了 临床调查杂志 上。

“同时靶向两个致癌基因就像切掉癌症的两个阿基琉斯之踵，这具有巨大的潜力，”文章的通讯作者、北卡罗来纳大学医学院的医学教授查德·V·佩科特（Chad V. Pecot）博士说。“我们的反向分子证明了在癌症中对KRAS和MYC进行双重沉默的可行性，并且提出了一种创新的分子策略，不仅可以共同靶向这两个基因，还可以靶向任何两个相关基因，这具有广泛的应用前景。”

突变的KRAS和MYC可以通过多种机制共同促进和维持肿瘤的侵袭性发展，包括刺激炎症、激活癌细胞生存通路和抑制癌细胞死亡。

KRAS突变存在于近25%的所有人类癌症中，并且它们常见于一些最常见的肿瘤类型。MYC被认为是一个关键的癌症相关基因，约50-70%的癌症中存在功能失常。多项研究表明，抑制MYC的活性可以显著抑制肿瘤的发展，这使得MYC成为一个非常有吸引力的治疗靶点。

“MYC似乎与KRAS一样重要，但仍然没有成功的药物能够针对MYC，”UNC Lineberger癌症治疗项目的联合负责人和UNC RNA发现中心的主任Pecot说。“我们的研究是首次深入探讨同时靶向这两个基因的治疗意义。我们还研发了第一个能够同时抑制KRAS和MYC蛋白的‘双重’分子。”

由于大多数癌症依赖于多种基因突变或驱动因子的生存，这项技术在同时针对两个关键驱动因子时特别有价值。当MYC和KRAS等两个靶点对癌细胞的生存能力至关重要，但过去一直难以用药物治疗时，这项技术特别有前景。Pecot指出，他们设计的独特特性使得开始探索同时沉默三个靶点的能力成为可能。“机会非常广阔，”他说。

这一发现建立在Pecot实验室在6月发表的相关研究的基础上，该研究描述了一种针对特定KRAS变体KRAS G12V的靶向药物输送机制。现在，Pecot和他的同事们开发了一种能够抑制癌症中所有KRAS突变的RNA沉默分子。

虽然这种更广泛的方法不如早期的KRAS G12V靶向方法具体，但它有潜力治疗更多患者，包括在肺癌、结直肠癌和胰腺癌中最常见的KRAS突变。根据美国癌症协会的数据，这些癌症预计今年将在美国新增近50万例病例。

“总体来说，这是北卡罗来纳大学RNA发现中心研发的又一个RNA治疗的好例子，”Pecot说。“这些进展可能会给KRAS相关癌症患者带来真正的希望。”