湖北大学高梦/安澜泰业医药开发有限公司 Nat. Commun. | 电化学极性反转实现半胱氨酸的修饰及大环化反应

导读

近年来，多肽、环肽类药物因其独特的生理活性以及结构多样性己经成为了一类热门的药物研发对象。寻找绿色高效的合成手段对多肽及环肽类化合物进行人工化学合成和多样性修饰，从而构建出结构多样的多肽分子库具有十分重要的意义，也是未来肽类药物研发的重要方向。半胱氨酸因其在自然界中的丰度较低且具有独特的巯基，成为了多肽和蛋白质化学修饰中最常被修饰的残基之一。目前主要的修饰方法也是基于巯基的亲核性，发展出了一系列如亲核加成、亲核取代等反应来实现半胱氨酸残基的多样性修饰。然而，天然氨基酸中具有亲电性质的侧链数量稀少，如果能使用半胱氨酸的亲电等效物来实现极性反转来开发新的具有高选择性的转化反应无疑具有巨大潜力。

最近，湖北大学高梦课题组联合安澜泰业医药开发有限公司报道了一例电诱导极性反转策略，通过电化学原位极性反转，使用廉价的氯仿共溶剂作为卤源，实现了电化学条件下半胱氨酸侧链巯基硫-卤键的原位形成，随后与一系列具有亲核性C-H键的烯胺、唑类底物实现了C-H/S-H的氧化偶联反应，构建出了一系列结构新颖的多肽衍生物，拓展和丰富了现有的半胱氨酸修饰方法，并利用该策略成功的实现了半胱氨酸的大环化反应，为环肽的合成提供了新的思路 (图1)

图1 电化学极性反转实现半胱氨酸的修饰及大环化反应

在确定了最佳条件后，作者研究了各种烯胺、唑类以及半胱氨酸衍生物的底物适用范围。如图2所示，反应具有良好的官能团耐受性，特别是多肽中最常见的羧基和氨基等官能团能很好兼容反应，未保护的半胱氨酸能以克级反应的规模得到目标产物。此外，各种在烯胺和唑类等小分子底物中，反应也能很好的兼容像炔基，叠氮基等官能团，这未后续的进一步生物正交偶联提供了可能。值得一提的是，在底物筛选中发现，该反应出了半胱氨酸外还能兼容硫代糖苷，进一步的证明了该反应体系的广泛兼容性（图2）。

图2 烯胺、唑类以及半胱氨酸衍生物的底物适用范围

接下来，作者进一步展示该反应的应用范围。作者选择了带有两个半胱氨酸位点的催产素前体，反应能成功实现双C-H/S-H的氧化偶联。同时还能实现”Stapling”大环化反应。随后，作者通过选择端头分别带有巯基和吡唑的多肽衍生物实现了分子内的C-H/S-H的氧化偶联反应，顺利得到了一系列分子内环化的大环化合物 （图3）。

图3 环肽化合物的合成

随后作者对该反应的机理进行了探讨，通过高分辨质普ESI-MS追踪了反应中间体，证明了S-Cl键形成。当反应加入TEMPO后，捕获到了硫自由基的加成产物，同时通过循环伏安法观测到了半胱氨酸的氧化峰。该反应三氯甲烷首先在阴极被还原，生成氯离子和二氯甲基自由基，氯离子与二价镍结合形成二价镍Ni(II)-X，同时半胱氨酸在阳极被氧化得到硫自由基随后被二价镍Ni(II)-X捕获得到三价镍物种，通过还原释放出最终产物 (图4)。

图 4 反应推测机理图

小结

湖北大学高梦课题组联合安澜泰业医药开发有限公司报道了一例基于电诱导极性反转策略的半胱氨酸修饰新方法。该方法在温和反应条件下，实现了镍催化的半胱氨酸巯基与多种烯胺、唑类化合物之间的S-H/C-H交叉脱氢偶联反应，反应无需使用贵金属、过量有毒的活化试剂和氧化剂，也无需多步反应。反应底物适用范围广发，能够兼容多种有价值的烯胺、唑类以及多肽衍生物，还可作为一种通用的用于合成大环化合物的策略。研究人员预期该方法能在药物发现，环肽合成等领域开辟新路径。

该成果近期发表于《Nature Communications》, 湖北大学高梦副教授为唯一通讯作者，硕士研究生向芳为第一作者。该工作得到了国家自然科学基金(22271085, 22301069)，安澜泰业医药开发有限公司等的大力支持。

论文信息：https://www.nature.com/articles/s41467-025-64615-4

作者简介

高梦，博士，副教授，博士生导师。师从有机化学家雷爱文教授，近年来聚焦利用绿色电化学合成手段实现多肽、蛋白质等生物活性分子的功能性修饰及环肽合成等领域的前沿研究。以第一或通讯作者在

Nature

Commun.，Angew. Chem. Int. Ed., Chem. Sci., ACS Catal., Org. Lett., Chem. Commun.

安澜泰业医药开发有限公司

安澜泰业是一家聚焦多肽创新药物开发领域的专业服务型企业，始终以技术创新为核心驱动力，致力于为全球合作伙伴提供高品质、全方位的定制化合成服务。我们的服务覆盖全品类多肽（包含线性、环肽、修饰肽等各类特殊结构）及新型氨基酸，可精准满足药物研发、学术研究等不同场景下的多样化需求。目前，公司已在上海、武汉两大核心城市设立研发中心，组建了一支经验丰富的技术团队，为服务质量与研发效率提供坚实保障。

现面向海内外广纳生物医药领域英才，诚邀怀揣梦想的行业伙伴加入；同时，我们也热烈欢迎各类合作洽谈与业务咨询，期待携手共促多肽药物领域发展。

联系方式：evelyn@peptiland.com