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开启GLP-1RA心血管保护「新纪元」！
引言
动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）是2型糖尿病（T2DM）患者致死和致残的主要原因之一[1]。在临床管理中，胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）凭借显著改善T2DM的关键性病理环节，并在降糖之外展现出覆盖心、肾及代谢多维度的综合获益而备受瞩目。
然而，并非所有GLP-1RA类药物都具备明确心血管（CV）保护效应，不同药物间的获益亦存在差异。近期多项研究进一步为巩固司美格鲁肽在心血管保护领域的领先地位提供了依据，让我们一起深入解读！
奠定基石：关键随机对照试验一致证实司美格鲁肽心血管硬终点获益
SUSTAIN 6研究[2]主要评估司美格鲁肽0.5/1.0mg治疗合并ASCVD/高风险的T2DM患者的主要心血管不良事件（MACE）结局（包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中）。结果显示：
与安慰剂相比，司美格鲁肽显著降低MACE风险达26%[风险比（HR）0.74；95%置信区间（CI）：0.58～0.95；优效 P= 0.02]（图1）。
图1 SUSTAIN 6：司美格鲁肽0.5/1.0mg vs. 安慰剂显著降低MACE风险[2]
SOUL 研究[3]主要评估了司美格鲁肽片治疗合并 ASCVD 和/或慢性肾脏病（CKD）的 T2DM 患者的 MACE 结局。结果显示：
相较安慰剂组，司美格鲁肽片组 MACE 风险显著降低 14%（HR：0.86 [95% CI，0.77～0.96]，P = 0.006）（图 2）。
图 2 SOUL：司美格鲁肽片 vs. 安慰剂显著降低 MACE 风险[3]
FLOW 研究[4]则聚焦 T2DM 合并 CKD 人群，其确证性次要终点评估了司美格鲁肽 1.0 mg 对 MACE 结局的影响。结果显示：
与安慰剂相比，司美格鲁肽组 MACE 风险显著降低 18%（HR：0.82 [95% CI，0.68～0.98]，
P= 0.029）。这一结果提示在 CKD 进展高危人群中司美格鲁肽的「心-肾综合获益」清晰可见（图 3）。
图 3 FLOW：司美格鲁肽 1.0 mg vs. 安慰剂显著降低 T2DM 合并 CKD 患者 MACE 风险[4]
司美格鲁肽在CVD事件高危、CKD等T2DM患者群体中展现出稳定而广泛的 MACE获益，为其确立GLP-1RA领域心血管保护的关键地位提供了多维度循证支撑。
优势尽显：真实世界数据彰显司美格鲁肽优异临床价值
此前，GLP-1RA类药物度拉糖肽通过REWIND研究[5]证实，与安慰剂相比，度拉糖肽治疗ASCVD/高风险的T2DM患者MACE风险显著降低12%（HR：0.88 [95% CI，0.79～0.99]，P = 0.026），确立了度拉糖肽的心血管保护作用。然而，GLP-1/葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）双受体激动剂（如替尔泊肽）的心血管保护作用仍未确定。
SURPASS-CVOT研究[6]主要评估了替尔泊肽 vs. 度拉糖肽在合并ASCVD的 T2DM患者中的MACE结局。结果显示：
尽管替尔泊肽较度拉糖肽在降糖、减重方面颇具优势，但与度拉糖肽组相比，替尔泊肽组MACE风险降低仅达到非劣效标准（HR：0.92，[95.3% CI，0.83～1.01]，P = 0.086）（图4）。
图4 SURPASS-CVOT：替尔泊肽 vs. 度拉糖肽在T2DM合并ASCVD人群MACE影响一致[6]
GLP-1RA心血管获益再辨析：司美格鲁肽优势何在？
目前仅司美格鲁肽、度拉糖肽等部分GLP-1RA被证实存在心血管获益，但尚缺乏这些获益药物之间直接比较的随机对照试验，其相对差异证据仍为空白。值得一提的是，2025年欧洲糖尿病研究协会年会（EASD）发布的REACH研究[7]评估了真实世界中司美格鲁肽周制剂 vs. 度拉糖肽治疗ASCVD合并T2DM患者的 MACE结局。该研究采用「目标试验模拟」框架，利用美国联邦医疗保险按服务收费（Medicare FFS）索赔数据，通过倾向性评分按1:1比例匹配了新起始司美格鲁肽周制剂与度拉糖肽的共58,336例T2DM合并ASCVD患者进行分析。结果显示：
与度拉糖肽相比，司美格鲁肽显著降低23%MACE风险（P < 0.001），且卒中、2点-MACE、5点-MACE、全因死亡等多种心血管结局风险均显著更低；
提示司美格鲁肽已被证实的心血管获益具有分子特异性，且此获益不能类推至整个GLP-1RA类药物（图5）。
图5 真实世界，司美格鲁肽 vs. 度拉糖肽在T2DM合并ASCVD人群MACE获益更优[7]
天平已倾斜？真实世界研究揭示司美格鲁肽心血管获益优势！
司美格鲁肽与替尔泊肽均展现出良好的代谢获益，虽然目前仍缺乏二者在 T2DM治疗领域心血管获益「头对头」比较证据，但来自非糖尿病人群的证据正逐步浮现。2025年欧洲心脏病学会年会（ESC）公布了一项在非T2DM的超重/肥胖人群真实世界研究——STEER[8]研究，该研究纳入10,625例使用司美格鲁肽2.4mg治疗的超重/OB合并ASCVD的非T2DM受试者，并通过倾向性评分按 1:1匹配10,625例使用替尔泊肽的患者，结果显示：
在超重/肥胖且已确诊ASCVD但无糖尿病的患者中，与替尔泊肽相比，司美格鲁肽降低MACE风险57%*（HR：0.43，[95% CI，0.24～0.78]，P = 0.005）（图6）。
*患者治疗期间未出现超过30天的治疗间断
图6 真实世界研究，司美格鲁肽 vs. 替尔泊肽在超重/肥胖合并ASCVD的非T2DM人群MACE获益表现[8]
超越表象：司美格鲁肽心血管保护作用独立于减重
从SURPASS-CVOT结果可见，尽管替尔泊肽在降糖和体重控制方面表现出显著效果，但其MACE获益与度拉糖肽相比未显示出优效性。这也提示我们，减重幅度并不能直接等同于结局改善，GIP受体激动后的心血管效应尚有待探索。那么，对于已证实能带来心血管获益的司美格鲁肽，其保护机制中减重贡献几何？
一项SUSTAIN 6 与PIONEER 6（司美格鲁肽片的上市前CVOT）的汇总事后分析[9]表明：
自基线至研究结束，司美格鲁肽组平均减重4.0kg，安慰剂组仅平均减重0.5kg；
分析体重变化与发生MACE的相关性，发现体重变化与MACE风险无显著相关性，且在不同BMI基线分类患者中均无相关性；
平衡体重变化后，司美格鲁肽对MACE的降低作用几乎不受影响（图 7）。
图 7 SUSTAIN 6与 PIONEER 6 研究的汇总事后分析：体重变化与 MACE 风险无相关[9]
FLOW研究的一项事后分析[10]探索了减重对患者心肾结局的中介作用，结果发现：
第104周时，司美格鲁肽组平均减重5.55kg，安慰剂组平均减重1.45kg；
中介分析体重变化对结局的效应，发现体重变化介导了司美格鲁肽对 MACE结局效应约-33.4%（95% CI –273.1～82.0）；
此外，体重变化在肾脏结局、全因死亡等多个结局均未发挥明显作用（图8）。
图 8 FLOW 研究 减重作用的中介分析：司美格鲁肽的关键结局获益独立于减重[10]
上述研究提示，司美格鲁肽的心血管保护作用独立于减重，可能是其独特的分子结构或代谢产物对心血管系统发挥了直接的作用，具体作用机制有待进一步探索。
结语
司美格鲁肽正在构建跨越不同剂型、覆盖广泛高危人群且兼具深度与广度的心血管保护证据体系。从SUSTAIN 6、SOUL到FLOW等一系列随机对照试验，再到REACH、STEER等真实世界研究，司美格鲁肽一致性地展现出显著的心血管硬终点获益及其临床优势。尤为重要的是，其心血管保护机制突破了体重管理范畴，多项研究的事后分析及预设分析均证实，该获益具有内在独立性。基于坚实的证据体系，我们或可期待司美格鲁肽在未来的临床实践中扮演更为关键的角色，推动T2DM治疗理念从「以血糖为中心」向「心-肾-代谢综合管理」转变，为改善心血管疾病预后贡献关键力量！
参考文献：
[1].肖诚,等. 中华糖尿病杂志, 2022. 14(12): p. 1348-1354.
[2].Marso SP, et al. N Engl J Med, 2016. 375(19): p. 1834-1844.
[3]. McGuire KD, et al. N Engl J Med. 2025 May 29;392(20):2001-2012.
[4]. Mann FEJ, et al. Nat Med. 2024 Oct;30(10):2849-2856.
[5]. Gerstein CH, et al. Lancet, 2019. 394(10193): p. 121-130.
[6]. Nicholls SJ, et al. Presented at the European Association for the Study of Diabetes (EASD) 2025, 16–19 September 2025, Vienna, Austria.
[7]. Xi T, et al. Presented at the European Association for the Study of Diabetes (EASD) 2025, 16–19 September 2025, Vienna, Austria.
[8]. Wilson L, et al. Presented at the European Society of Cardiology (ESC) Congress together with World Congress of Cardiology; Madrid, Spain; August 29-September 1, 2025.
[9]. Zhou J, et al. Diabetes Obes Metab. 2025 Oct;27(10):5706-5715.
[10]. Mann JFE, et al. Impact of semaglutide on kidney, cardiovascular, and mortality outcomes by baseline BMI and weight loss in people with T2D and CKD: Data from the FLOW trial. 85th American Diabetes Association Scientific Session. June 2025. Chicago.
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