头对头击败明星大药！6款国产创新药 III 期成功

在国产创新药崛起背后，头对头临床试验无疑是最关键的试金石。虽然难度和风险很高，但相应的回报也是巨大的。

正如百济神州泽布替尼，通过头对头击败伊布替尼，彻底打开了国际市场。今年上半年，泽布替尼全球销售收入 125.27 亿元，同比增长 56.2%。头顶 BIC 光环，泽布替尼在美国市场的销售额已经连续两个季度位居 BTK 抑制剂市场首位，且领先优势正在扩大，未来有望成为全球最畅销的 BTK 抑制剂。

在泽布替尼之后，也有不少创新药正面挑战明星大药（2024 年销售额超过 10 亿美元）成功，比如玛仕度肽（信达）、依沃西单抗（康方）、博度曲妥珠单抗（科伦博泰）、XKH004（丽珠医药）等。本文将具体介绍一下这些头对头挑战成功的 III 期临床试验，供参考。

玛仕度肽 vs. 司美格鲁肽

今年 10 月 27 日，信达宣布，玛仕度肽头对头司美格鲁肽 III 期 DREAMS-3 研究达到主要终点（NCT06184568）。这是全球首个在糖尿病治疗领域 GCG/GLP-1 双受体激动剂与司美格鲁肽开展头对头比较的 III 期临床研究。

DREAMS-3 是一项多中心、随机、开放标签 III 期临床研究，入组经单纯饮食运动干预伴/不伴二甲双胍单药治疗血糖、体重控制不佳的中国早期 2 型糖尿病（病程＜10年）合并肥胖受试者349 例。

这些入组受试者平均年龄 42.4 岁，平均病程 1.8 年，平均基线糖化血红蛋白[HbA1c] 8.02%，平均基线体重 90.47kg，平均基线 BMI=32.98 kg/m2，按照 1：1 比例随机接受玛仕度肽 6mg 或司美格鲁肽 1mg 治疗 32 周（常规治疗期）。

完成常规治疗期后，原接受玛仕度肽治疗的受试者根据体重达标情况，分配至玛仕度肽不同剂量继续治疗 24 周（研究扩展期）。主要终点为第 32 周时 HbA1c＜7.0% 且体重较基线下降 ≥10% 的受试者比例。

来源：丁香园 Insight 数据库

结果显示，在中国 2 型糖尿病合并肥胖受试者中，第 32 周时，玛仕度肽组 HbA1c＜7.0% 且体重较基线下降 ≥10% 的受试者比例为48.0%，优效于司美格鲁肽组（21.0%，P值＜0.0001）。此外，第 32 周时，玛仕度肽组和司美格鲁肽组 HbA1c 较基线变化均值分别为−2.03% 和 −1.84%，体重较基线平均百分比降幅分别为10.29% 和 6.00%（P 值均＜0.05）。

安全性方面，研究期间玛仕度肽整体安全性特征与既往临床研究一致，未发现新增安全性信号。胃肠道不良反应是最常见的不良事件，多为轻度或中度。

依沃西单抗 VS. 帕博利珠单抗

2024 年 9 月，康方生物在 WCLC 大会上发布了 PD-1/VEGF 双抗依沃西单药对比帕博利珠单抗单药一线治疗PD-L1表达阳性（PD-L1 TPS≥1%）的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的注册性 III 期临床研究（HARMONi-2/AK112-303）的重磅研究数据。这是全球首个对比 K 药取得显著阳性结果的随机对照大 III 期研究。

HARMONi-2 入组初治晚期 EGFR/ALK 阴性 NSCLC 患者398 例，随机接受依沃西单抗 20 mg/kg 或帕博利珠单抗 200 mg Q3W 治疗。治疗直至疾病进展、毒性不可耐受或治疗期满 24 个月。主要研究终点为 PFS，关键次要终点为 OS。

来源：丁香园 Insight 数据库

结果显示，在ITT人群中，依沃西组和帕博利珠组的中位 PFS 分别为11.14 个月和 5.82 个月，PFS HR=0.51（P＜0.0001），依沃西治疗组的疾病进展/死亡风险降低 49%。

在 ITT 人群中，在 39% 成熟度时进行的 OS 的期中分析（本次分析 α 分配值仅为 0.0001）结果显示，依沃西对比帕博利珠单抗具有显著的临床生存获益，HR=0.777，降低死亡风险 22.3%。

安全性方面，依沃西整体安全性优异，与既往相关研究保持一致。在鳞状非小细胞肺癌人群中，依沃西与帕博利珠单抗 ≥3 级 TRAE 发生率相当（22.2% vs 18.7%）。在接受依沃西治疗的患者整体生活质量与接受帕博利珠单抗治疗的患者相当。

LZM012 VS. 司库奇尤单抗

今年 7 月，丽珠医药宣布，其 1 类创新生物药 LZM012 用于中重度斑块型银屑病治疗的 Ⅲ 期 LZM012-III 研究成功达到主要终点。作为中国首个、全球范围内第二个完成 III 期临床试验的 IL-17A/F 双靶点抑制剂，LZM012 在本项研究中直接采用头对头研究设计，对标司库奇尤单抗。

LZM012-III 研究共纳入925 例受试者，按 1:1:1 比例接受 LZM012 320mg Q4W、LZM012 12 周前 Q4W→12 周后 Q8W、司库奇尤单抗 300mg，持续 4 周（第 0、1、2 和 3 周），之后（第 4 周开始）Q4W，治疗期 52 周。

研究主要终点为第 12 周 PASI 100 应答率，次要研究终点包括第 52 周 PASI 100 应答率、第 12 周 PASI 90、sPGA0/1 应答率、第 4 周 PASI 75 应答率等。

来源：丁香园 Insight 数据库

结果显示，LZM012 组第 0 周给药 1 次后第 4 周 PASI 75 应答率即可达65.7%，司库奇尤对照组 W0/1/2/3 给药，第 4 周 PASI 75 应答率为 50.3%，即LZM012 仅需首次一针即可获得高于司库奇尤四针方案的应答率。LZM012 组第 12 周 PASI 100 应答率为49.5%，司库奇尤对照组为 40.2%；LZM012 组第 12 周 PASI 90 和 sPGA0/1 应答率＞80%，PASI 75 应答率＞95%。

LZM012 320 mg Q4W 和 320 mg Q8W 两种维持给药方案下，银屑病患者可持续提升获益，第 52 周 PASI 100 应答率分别为75.9% 和 62.6%，司库奇尤 300 mg Q4W 的数据为 61.6%。

安全性方面，短期和长期安全性数据均显示 LZM012 与对照组各类不良事件发生率相当，不良事件谱相似。

博度曲妥珠单抗 VS. 恩美曲妥珠单抗

今年 10 月中下旬，科伦博泰在 ESMO 大会上公布了博度曲妥珠单抗头对头对比恩美曲妥珠单抗的 III 期 KL166-Ⅲ-06 研究数据。

KL166-Ⅲ-06 是一项随机、开放、对照、多中心Ⅲ期临床试验，旨在评估博度曲妥珠单抗对比 T-DM1 在既往接受过曲妥珠单抗和紫杉类药物治疗的HER2 阳性不可切除或转移性乳腺癌患者中的有效性和安全性。

研究共纳入365 例患者，按 1:1 随机分组接受博度曲妥珠单抗或 T-DM1 治疗，主要终点为盲态独立中心评审（BICR）评估的 PFS，次要终点为 OS、研究者评估的 PFS、安全性等。

来源：丁香园 Insight 数据库

结果显示，博度曲妥珠单抗组的mPFS 为 11.1 个月(vs. T-DM1 组 4.4 个月)，显著降低 61% 的疾病进展或死亡风险（HR 0.39, 95%CI 0.30-0.51, p < 0.0001），且在所有亚组中均观察到一致的获益趋势。

客观缓解率（ORR）高达 76.9%（vs. T-DM1 组 53.0%)，在既往接受过 1L 治疗的患者人群中，博度曲妥珠单抗组 ORR 高达 77.4%。

安全性方面，博度曲妥珠单抗总体安全性可管理，最常见的≥3 级不良事件（TRAEs）为眼部相关不良反应，主要表现为角膜疾病、干眼症和视物模糊等；而 T-DM1 组最常见的≥3 级 TRAEs 包括血小板计数下降和中性粒细胞减少等。

与 T-DM1 相比，博度曲妥珠单抗在血液学毒性（如血小板减少）、肝毒性（转氨酶升高）以及间质性肺病/肺炎（ILD/p）的发生率上更低，且胃肠道耐受性良好。

DB-1303 VS. 恩美曲妥珠单抗

今年 9 月 5 日，映恩生物宣布，经独立数据监察委员会评估，与对照组相比，DB-1303/BNT323 用于既往接受曲妥珠单抗和紫杉烷类治疗的HER2 阳性不可切除或转移性乳腺癌患者的 III 期临床试验已达到 PFS 主要研究终点。

这是一项在中国进行的随机、对照、开放标签、多中心的 III 期临床试验，旨在评估 DB-1303 相较于 T-DM1 在既往接受曲妥珠单抗和紫杉烷类治疗的 HER2 阳性不可切除或转移性乳腺癌患者中的疗效和安全性。

该研究共入组 228 例受试者，随机分组接受 DB-1303 Q3W 和恩美曲妥珠单抗 Q3W 治疗。主要终点是 BICR 根据 RECIST v1.1 标准评价的 PFS。次要终点包括 OS、研究者评估的 PFS 等。具体数据尚未公布。

BAT5906 VS. 雷珠单抗

今年 6 月，百奥泰宣布，AT5906（一款重组人源化单克隆抗体创新药物）对比雷珠单抗用于新生血管性年龄相关性黄斑变性（w-AMD）的关键注册 III 期临床成功达到预设的主要研究终点（CTR20221092）。

这是一项随机、双盲、平行对照的 III 期临床试验，旨在比较 BAT5906 与雷珠单抗在 w-AMD 患者中的临床疗效和安全性。该研究共入组488 例受试者，主要终点是与基线相比，两组受试者研究眼第 52周最佳矫正视力（BCVA）的变化值。

结果显示，该研究达到主要终点，其中 BCVA 自基线至第 52 周提高 >15 个字母的受试者比例，BAT5906 组显著优于雷珠单抗对照组，即BAT5906 治疗后患者疗效非常明显的比例显著高于雷珠单抗。

黄斑中心凹视网膜厚度（CRT）自基线至第 52 周的变化值，BAT5906 组显著优于雷珠单抗对照组，即BAT5906 抑制视网膜新生血管渗漏或降低炎症活跃程度明显优于雷珠单抗。

来源： Insight 数据库

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