Nat Metab揭秘｜为什么APOE4基因携带者患老年痴呆症的风险更高？

（来源：生物谷）

转自：生物谷

自从演员克里斯・海姆斯沃斯公开自己携带 APOE4 基因、阿尔茨海默病风险升高后，这个 “高危基因” 就成了大众关注的焦点。如今，奥胡斯大学与马克斯・德尔布吕克分子医学中心的研究团队在《自然・代谢》杂志发表的新研究，终于揭开了 APOE4 致险的关键机制——它会切断神经元的 “备用能源”，让衰老大脑在葡萄糖供能不足时 “断粮”，而这一发现也为阿尔茨海默病的预防和治疗带来了新希望。

我们的大脑每秒都在消耗大量能量，年轻时主要靠葡萄糖 “供能”。但随着年龄增长，脑细胞利用葡萄糖的能力会逐渐减弱，就像旧机器烧不动原来的燃料。研究负责人、奥胡斯大学生物医学系的 Thomas Willnow 教授解释：“衰老大脑里葡萄糖代谢效率下降，神经元必须切换到‘备用能源’才能维持功能，我们首次证实，这种备用能源就是脂质，尤其是长链脂肪酸（LCFAs）。”

而让神经元能 “烧脂质” 的关键，在于一个叫 “sortilin（SORT1）” 的受体。研究发现，星形胶质细胞会分泌载脂蛋白 E（apoE），把脂质打包成 “能量包裹”；神经元上的 sortilin 受体就像 “收货员”，专门对接 apoE3（最常见的 apoE 亚型），把脂质 “签收” 进细胞里。这些被摄取的脂质（比如鱼油、植物油中的多不饱和脂肪酸 PUFAs）会转化成信号分子，激活细胞核里的 “能量调节器”——过氧化物酶体增殖物激活受体 α（PPARα）。PPARα 会进一步 “下令” 启动脂质代谢相关基因（比如负责转运 LCFAs 进入线粒体的 CPT1A 基因），让神经元能用脂质产生能量，完美弥补葡萄糖供能的不足。

可 APOE4 这个 “坏变体” 会打乱这一切。研究团队用人源化小鼠（携带人类 APOE3 或 APOE4 基因）和诱导多能干细胞（iPS）培育的人类神经元、星形胶质细胞做实验发现：APOE4 会像 “卡住齿轮” 一样，阻止 sortilin 受体的回收——受体被卡在细胞内的早期内体里，没法回到细胞膜上继续 “签收” 脂质包裹。没有足够的脂质进入神经元，PPARα 就无法被激活，脂质代谢通路也成了 “摆设”。当葡萄糖供应减少时（比如衰老导致的大脑糖代谢下降），APOE4 携带者的神经元既用不好葡萄糖，又用不了脂质，只能陷入 “能量危机”，时间久了就容易出现功能衰退，这也解释了为何 APOE4 会让阿尔茨海默病风险足足升高 12 倍（纯合子携带者）。

更关键的是，研究还找到了 “破局” 的可能。团队发现，给 APOE4 或 sortilin 缺陷的神经元补充 PPARα 激动剂（比如药物 bezafibrate），能重新激活脂质代谢通路——原本 “不会用脂质” 的神经元，在药物作用下能重新启动 CPT1A 等基因，恢复对 LCFAs 的利用。此外，补充富含 PUFAs 的食物（如深海鱼油、坚果、植物油中的 Omega-3、Omega-6 脂肪酸）也有帮助，因为这些脂肪酸是激活 PPARα 的 “天然燃料”，能帮神经元更好地储备备用能量。

Willnow 教授特别强调，携带 APOE4 绝不等于 “一定会得阿尔茨海默病”：“风险升高不代表疾病必然发生，健康的生活方式，比如均衡饮食、规律运动，能显著改善大脑代谢环境。我们的数据也显示，即使是功能较弱的神经元，给足‘好脂质’也能表现得更好。” 更让人期待的是，市场上已有不少调节脂质代谢的老药，研究团队正计划通过干细胞模型验证这些药物能否 “老药新用”，为阿尔茨海默病治疗提供新方案。

“现在我们知道了问题的核心是‘能量切换失败’，接下来就是找到让这个切换重新工作的方法。”Willnow 说，“如果能通过药物或营养补充，帮 APOE4 携带者的神经元重新用上脂质能源，或许就能延缓甚至阻止大脑功能衰退——这不仅是针对阿尔茨海默病，也为所有衰老相关的大脑健康问题提供了新思路。”

参考文献：

Anna K. Greda et al, Interaction of sortilin with apolipoprotein E3 enables neurons to use long-chain fatty acids as alternative metabolic fuel, Nature Metabolism (2025). DOI: 10.1038/s42255-025-01389-5.