阿司匹林和青霉素的成功早已揭示它们的潜力！从癌症到心血管疾病，超50款这类药物已获FDA批准

编者按：新一代共价药物正不断突破局限，向可逆性共价结合及靶向半胱氨酸以外氨基酸残基的方向快速拓展，为攻克“不可成药”靶点带来全新契机。依托端到端的CRDMO赋能平台，药明康德致力为全球合作伙伴提供覆盖共价药物发现与开发的一体化解决方案。

作为现代药物研发的重要方向，共价药物正持续拓展疾病治疗的边界。截至2024年，已有超过50款共价药物获FDA批准上市，广泛应用于癌症、病毒感染、遗传性疾病及心血管疾病等领域。

早在上世纪，阿司匹林与青霉素的成功就已揭示共价药物在临床应用中的巨大潜力。与传统非共价抑制剂不同，共价药物能够与靶点形成稳定的化学键，从而实现持久且强效的抑制作用。这一机制使其能够在较低剂量下实现更高的靶点占有率，展现出广阔的治疗前景。

图片来源： 123RF

根据结合方式的不同，共价药物可分为不可逆与可逆两类：不可逆抑制剂如青霉素，能够实现对靶点的长期抑制；而可逆共价药物如硼替佐米（bortezomib），则在保持疗效持续性的同时，兼具调控上的灵活性。

而BTK抑制剂伊布替尼（ibrutinib）与EGFR抑制剂阿法替尼（afatinib）是首批基于理性设计策略开发的共价抑制剂。它们的成功不仅进一步验证了共价结合的临床价值，也确立了一种关键研发路径——在已有可逆性分子的结构基础上，引入可形成共价键的化学基团，从而显著提升药物活性与选择性。

与此同时，KRAS G12C抑制剂sotorasib和adagrasib的诞生，标志着共价药物研发理念的重要转变。面对长期被视为“不可成药”的KRAS靶点，研究人员突破性地采用直接筛选策略，寻找能与突变体半胱氨酸快速形成共价键的小分子。这一方法不再依赖修饰现有非共价分子，而是针对新靶点突变位点进行共价结合与优化，最终推动了首批KRAS靶向疗法的问世，标志着共价药物研发从传统分子改造迈向靶点创新。

当前，新一代共价药物在不断提升选择性的同时，其研发范围也逐步扩展至更多样化的靶点。传统上以半胱氨酸为主的共价策略，正逐步拓展至赖氨酸、丝氨酸、苏氨酸及酪氨酸等非半胱氨酸残基，并通过引入新型共价弹头结构，实现更高的特异性与更低的脱靶风险。这一创新路径不仅有望进一步提升药物的安全性与疗效，也为众多“难以成药”靶点提供了新的解决思路，有望为更多患者带来临床获益。

除作为抑制剂外，共价药物在新兴治疗模式中也展现出日益广泛的应用潜力，尤其是在诱导邻近（induced proximity）领域。例如，通过开发能够作用于E3泛素连接酶的共价招募分子，研究人员有望进一步拓展靶向蛋白降解（TPD）的作用范围。与此同时，针对OTUB1的共价分子的发现，推动了去泛素化酶靶向嵌合体（DUBTAC）平台的建立，该平台可稳定囊性纤维化（CF）患者中的突变型CFTR蛋白，为这一严重遗传疾病提供了全新的治疗方向。

可见，共价分子的应用已不再局限于抑制功能，而是逐步延伸至多维度治疗策略，为创新药物研发开辟了更广阔的发展空间。

▲药明康德共价药物发现能力

为助力全球合作伙伴加速下一代共价药物的研发，从早期发现到IND申报，药明康德建立的一体化发现平台，并融合了三大互补技术：共价DNA编码化合物库（cDEL）、共价片段药物发现（cFBDD）以及共价高通量筛选（cHTS），为共价药物发现提供了高效的解决方案。

cDEL作为一项筛选技术，能够高效探索庞大的化学空间，大幅提升发现多样化共价分子及其结合弹头的可能性。通过将DNA标签作为“分子条形码“，该平台可在仅需极少量蛋白和化合物的条件下，实现快速且具成本效益的苗头化合物发现，在化学多样性至关重要的早期研发阶段尤为突出。

▲药明康德共价DEL库介绍

凭借灵活的筛选策略，药明康德的cDEL平台拥有可逆与不可逆的共价结合物库，筛选后通过测序解码、再合成以及严格的DNA连接与非DNA连接检测方法进行系统验证。为满足不同合作伙伴的研发需求，药明康德提供两种不可逆共价药物筛选模式：DELink Pro——涵盖16亿化合物和184种专门设计的共价弹头，并提供独特且可定制的一步式解决方案；以及DELinkLite——包含超过1400万化合物的精简平台，可为客户提供更便捷的数据获取与利用。

cFBDD平台基于一个经过严格筛选的化合物库，包含超过2600个结构多样化的片段，每个片段均按照“三规则”设计（即药物片段的分子量应不超过300 Da，cLogP不大于3，且氢键供体或受体的数量不超过3，以确保其分子保持小巧、具备良好溶解性），以确保理化性质与化学多样性的优化。该平台以小而低复杂度的分子片段为核心，高效探索结合位点，并通过引入带有亲电基团的片段，快速识别可作为优化起点的共价结合物。结合高通量质谱以及X射线晶体学、核磁共振（NMR）等结构生物学方法，cFBDD能够在原子水平提供片段–蛋白相互作用的深度洞察，从而支持理性设计与系统优化。该片段库无化学反应性与稳定性问题，且具备良好的可合成性。

▲共价片段药物发现平台筛选流程

凭借结构精度、快速周期与高效的苗头至先导化合物转化，cFBDD已成为推动新型共价先导分子的重要工具，尤其适用于挑战性靶点或传统意义上“不可成药”的靶点。

cHTS平台是集合了药明康德cHTS共价库和多种筛选方法的高通量筛选平台。药明康德的cHTS共价库约有6万9千个分子，涵盖50多种不同类型的共价弹头，反应活性范围多样。这些化合物能够作用于九类不同的氨基酸残基，将共价药物发现的范围从半胱氨酸扩展至丝氨酸、赖氨酸以及其他残基专属的化合物库。由于这些替代性残基在蛋白中更为丰富，并具备环境特异性的反应活性，该化合物库不仅能够拓展潜在的治疗靶点空间，还有望提升药物选择性并减少脱靶作用。

▲药明康德共价HTS库介绍

cHTS平台可提供多种筛选方法：作为共价药物发现中最成熟的方法之一，功能性实验支持的高通量筛选能够直接在酶学或细胞系统中测试大量含亲电基团的分子，快速生成功能性数据，以确认化合物的真实抑制活性。同时，高通量质谱筛选可快速直接检出靶点分子量位移，以确认化合物的实际结合。这确保了所识别的苗头化合物具备下游优化和临床开发的理想特性，为后续研发奠定基础。

同时，cHTS平台提供多种正交苗头化合物验证，为从苗头到先导保驾护航。整合了高通量化学的cHTS平台同时提供D2B解决方案。D2B解决方案包括了快速合成和快速检测，为苗头化合物扩展提供支持。药明康德的cHTS共价平台不只是一个单一的筛选平台，同时可以为苗头化合物发现和从苗头到先导提供全方位支持。

在筛选平台之外，药明康德还建立了一整套早期药物发现技术平台，涵盖生物物理学、生物化学及细胞学检测，为全球合作伙伴共价药物的开发提供坚实的支持。

整体而言，共价药物通过在体内与靶点蛋白形成稳定的共价键，能够高效、持久地发挥治疗作用，正成为攻克“不可成药”靶点和耐药性问题的重要策略。依托一体化、端到端的CRDMO赋能平台，药明康德也将继续致力于助力全球合作伙伴加速突破性疗法的开发，以造福病患。

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