不含病毒却能防病毒！新一代疫苗技术 VLPs+NPs 的硬核科普

摘要：小到孩子易患的手足口病，大到危害牲畜的口蹄疫，都源于一类叫做小 RNA 病毒的 “捣蛋分子”。传统疫苗虽能防控，却存在安全隐患、冷链依赖等诸多问题。本文以 “为何传统疫苗不够用？”“新型疫苗有何神奇之处？”“如何让疫苗更给力？” 的思路，带大家认识病毒样颗粒（VLPs）和纳米颗粒（NPs）这两种新一代疫苗技术。它们不含病毒基因组却能激发强效免疫，搭配合适的佐剂后优势更突出，不仅解决了传统疫苗的痛点，还在防控多种小 RNA 病毒感染中展现出巨大潜力，未来有望成为守护人和动物健康的 “超级防线”。

一、这些难缠的病毒，传统疫苗为何 “力不从心”？

你或许对脊髓灰质炎、手足口病、甲肝这些疾病并不陌生，它们背后都有一个共同的 “元凶”——小 RNA 病毒。这是一个庞大的病毒家族，目前已知有 68 个属、158 个种，既能感染人类，也能侵袭牛、猪等脊椎动物，引发脑炎、心肌炎等多种严重疾病。

比如手足口病，多见于 5 岁以下儿童，由肠道病毒 71 型（EV71）、柯萨奇 A16 型病毒等引起，严重时可能危及生命；口蹄疫则是牛、猪等偶蹄动物的 “噩梦”，传染性极强，会给畜牧业带来毁灭性打击。更棘手的是，这类病毒是 RNA 病毒，复制时容易出错，导致抗原变异快，给疫苗研发带来了不小的挑战。

长期以来，我们主要依靠灭活疫苗和减毒活疫苗来防控这类病毒。灭活疫苗是把病毒 “杀死” 后制成，安全性相对较高，但免疫效果有限，可能需要多次接种；减毒活疫苗是让病毒 “减弱毒性” 后使用，免疫持久但存在毒力返强的风险，还需要严格的冷链运输和储存条件。

更关键的是，传统疫苗很难快速应对新出现的病毒变异株，而且接种后难以区分动物是自然感染还是疫苗免疫，给疫病防控排查带来麻烦。此外，部分病毒如口蹄疫病毒，还可能在动物体内形成持续感染，成为潜在的传播源。这些短板都让传统疫苗在应对狡猾的小 RNA 病毒时，显得有些 “力不从心”。

二、免疫系统如何对抗病毒？新型疫苗为何能 “精准出击”？

要搞懂新型疫苗的优势，首先得知道我们的免疫系统是如何对抗病毒的。当小 RNA 病毒入侵时，身体会启动两套 “防御系统”：

1. 免疫系统的 “双重防线”

先天免疫：这是身体的 “第一道屏障”，包括皮肤、黏膜，以及自然杀伤细胞、中性粒细胞等免疫细胞。它们能快速识别病毒，通过吞噬感染细胞、释放炎症因子等方式，试图阻止病毒扩散。但小 RNA 病毒很狡猾，会通过降解免疫信号分子等方式逃避先天免疫的攻击。

获得性免疫：这是更精准的 “针对性防御”，主要靠 T 细胞和 B 细胞发挥作用。T 细胞能直接杀死被感染的细胞，还能分泌细胞因子辅助免疫反应；B 细胞则会分化成浆细胞，产生中和抗体，专门绑定病毒，阻止其感染正常细胞。同时，部分 T 细胞和 B 细胞会变成记忆细胞，下次遇到相同病毒时，能快速启动更强的免疫反应。

2. 新型疫苗的 “核心逻辑”：模拟病毒，不引发感染

传统疫苗要么用完整病毒，要么用病毒的部分片段，而新型的病毒样颗粒（VLPs）疫苗和纳米颗粒（NPs）疫苗，则走出了一条 “模拟病毒” 的新思路。

简单来说，VLPs 是由病毒的衣壳蛋白自我组装形成的 “空壳”，外形和真正的病毒一模一样，但里面没有病毒的基因组，所以完全没有感染性。这种 “空壳” 能像病毒一样，刺激免疫系统产生强烈的免疫反应，包括中和抗体和免疫记忆。

而 NPs 疫苗则是用生物蛋白或纳米材料作为 “骨架”，把病毒的抗原表位展示在表面。这些抗原表位虽然只是病毒的一小部分，但能精准激活免疫系统，而且可以通过调整 “骨架” 结构，实现多价抗原展示，同时应对多种病毒或病毒变异株。

图 1 小 RNA 病毒感染引发的免疫反应

左图：先天免疫反应及病毒逃避机制，包括 Toll 样受体信号通路、RIG-1 信号通路等；

右图：获得性免疫反应，抗原呈递细胞处理病毒后，激活 T 细胞和 B 细胞，产生抗体和记忆细胞。

这两种疫苗都避开了传统疫苗的短板：不含活病毒，安全性更高；生产过程不需要高致病性病毒，降低了生物安全风险；能快速调整抗原成分，应对病毒变异；而且接种后不会产生针对病毒非结构蛋白的抗体，便于区分感染和免疫动物。

三、VLPs 和 NPs 疫苗，如何成为病毒 “终结者”？

经过多年研究，VLPs 和 NPs 疫苗已经在多种小 RNA 病毒防控中展现出强大实力，成为极具潜力的 “解决方案”。

1. 病毒样颗粒（VLPs）疫苗：“空壳” 也能当疫苗

VLPs 疫苗的研发已经相当成熟，针对脊髓灰质炎病毒（PV）、口蹄疫病毒（FMDV）、肠道病毒 71 型（EV71）等多种小 RNA 病毒，都开发出了对应的 VLPs 疫苗。

比如口蹄疫 VLPs 疫苗，通过基因工程技术，让病毒的衣壳蛋白在大肠杆菌、昆虫细胞等表达系统中表达并自我组装，形成与天然病毒相似的 “空壳”。动物实验显示，这种疫苗能刺激产生高水平的中和抗体，还能激活 T 细胞免疫，给猪、牛等动物提供完全保护，而且稳定性大幅提升。通过生物矿化技术封装后，VLPs 疫苗在 37℃下放置数天仍能保持免疫活性，有望摆脱冷链依赖。

脊髓灰质炎 VLPs 疫苗也取得了重大进展，最新研究通过基因改造，让 VLPs 在 60℃以上仍能保持 50% 的抗原活性，免疫效果堪比传统灭活疫苗，而且生产过程不依赖活病毒，更安全可控。

表 1 小 RNA 病毒 VLPs 疫苗相关信息

注：原文表格部分数据显示不全，核心信息为不同病毒 VLPs 疫苗的组成、表达系统及研发时间

2. 纳米颗粒（NPs）疫苗：“微型骨架” 承载大能量

NPs 疫苗则凭借灵活的设计性，成为疫苗研发的 “后起之秀”，主要分为四类：

肽基 NPs：将病毒的 B 细胞表位和 T 细胞表位设计成树枝状肽，能同时激活体液免疫和细胞免疫，对於口蹄疫病毒的防控效果显著，单剂量接种就能给猪、牛提供长期保护。

铁蛋白基 NPs：利用铁蛋白的天然纳米笼结构展示病毒抗原，稳定性极强，能在高温和不同 pH 环境下保持活性。针对 EV71 和口蹄疫病毒的研究显示，这种疫苗能诱导产生高水平中和抗体，保护率可达 77.8% 以上。

噬菌体基 NPs：利用噬菌体（感染细菌的病毒）作为载体，展示病毒抗原。比如 T4 噬菌体 NPs 疫苗，口服或注射后能给小鼠提供 100% 的口蹄疫病毒保护，还能阻止病毒在动物间传播。

ADDomer 基 NPs：一种新型纳米骨架，热稳定性好，能同时展示多个病毒表位，刺激产生强烈的细胞免疫和体液免疫，为应对新兴病毒提供了快速研发平台。

表2 小 RNA 病毒 NPs 疫苗相关信息

3. 佐剂：疫苗的 “好帮手”，让免疫效果翻倍

为了让 VLPs 和 NPs 疫苗的效果更上一层楼，研究人员还会搭配佐剂使用。佐剂就像疫苗的 “助推器”，能非特异性增强免疫系统对疫苗的反应，延长免疫保护时间，还能减少疫苗接种剂量。

目前常用的佐剂主要有三类：

矿物佐剂：如金纳米笼、中空介孔二氧化硅纳米颗粒等，不仅能增强免疫反应，还能实现抗原的缓慢释放，让免疫保护更持久；

油佐剂：如 Montanide ISA206、ISA201 等，在动物疫苗中应用广泛，能有效激发体液免疫和细胞免疫；

微生物衍生佐剂：如聚肌胞苷酸（poly I:C）、CpG 寡核苷酸等，能模拟病毒核酸，激活先天免疫信号通路，增强疫苗的免疫原性。

图 2 VLPs 疫苗制备流程示意图

先纯化病毒结构蛋白（VP1、VP2、VP3），这些蛋白通过自我组装形成原聚体，再由 5 个原聚体形成五聚体，最终组装成 VLPs；

使用时，VLPs 会与 ISA206/201、金纳米笼、CpG 等佐剂混合，提升免疫效果。

图 3 不同类型 NPs 疫苗示意图

A：肽基 NPs；B：铁蛋白基 NPs；C：噬菌体基 NPs；D：ADDomer 基 NPs，均通过不同骨架展示病毒抗原表位。

四、未来展望：新型疫苗还有哪些 “升级空间”？

虽然 VLPs 和 NPs 疫苗已经展现出诸多优势，但要真正成为小 RNA 病毒的 “终结者”，还有一些问题需要解决：

比如，部分 VLPs 疫苗的生产产量还需提升，部分纳米颗粒的体内靶向性不够精准，可能会在肝脏等器官聚集，影响免疫效果或带来潜在毒性；此外，疫苗的大规模生产成本、运输储存条件等，也需要进一步优化。

不过，随着技术的发展，这些问题正在逐步突破。比如通过基因工程优化蛋白表达和组装条件，提升 VLPs 产量；利用人工智能设计纳米颗粒的骨架结构，优化抗原展示效果；通过生物矿化技术等提升疫苗的热稳定性，摆脱冷链依赖。

目前，口蹄疫 VLPs 疫苗已经在中国获得上市许可，脊髓灰质炎 VLPs 疫苗也进入了临床试验阶段。未来，随着研究的深入，这些新型疫苗不仅能更高效地防控已知的小 RNA 病毒，还能快速应对新出现的病毒变异株，为人类和动物的健康提供更强大的保障。

从传统疫苗的 “被动防御” 到新型疫苗的 “精准出击”，科技的进步正在让我们离战胜病毒的目标越来越近。相信在不久的将来，这些看似微小的 “空壳” 和 “纳米粒”，会成为守护我们健康的 “超级防线”。