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结直肠癌（CRC）是全球高发且致死率第二的恶性肿瘤。研究发现，肿瘤内微生物群（包括细菌、真菌和病毒）与肿瘤微环境（TME）形成复杂互动，影响癌症的发生、进展及治疗反应。Fusobacterium nucleatum 和产毒素的 E. coli 可通过DNA损伤和免疫抑制促进癌变，而Akkermansia muciniphila可增强抗肿瘤免疫。肿瘤不再被视为无菌环境，而是宿主与微生物共演化的生态系统。

2025年6月，Ageing Research Reviews杂志发表综述系统地揭示了瘤内微生物群的复杂性。从瘤内菌起源的证据，从粘膜易位到共同转移以及它们在肿瘤内的空间分布，与免疫细胞和基质细胞的相互作用，最后探索治疗创新，包括针对微生物群的纳米疗法和旨在增强免疫疗法的微生物群落。这些见解强调了将微生物组科学融入肿瘤学的紧迫性，为利用微生物依赖性进行癌症诊断、治疗和预防提供了路线图。

一．瘤内微生物群的起源和多样性

肿瘤内微生物的来源尚未完全明确，主要有四种假说。① 黏膜屏障穿透：肠道通透性增加（如短链脂肪酸减少）可导致微生物跨越屏障进入循环，并在富营养、低氧的肿瘤微环境中定植。② 邻近组织迁移： CRC及其他肿瘤中，肿瘤与邻近组织（NAT）微生物组成相似，提示NAT可能作为微生物储库。③ 血源性传播：血液中的微量细菌可在免疫逃逸的肿瘤区被捕获并繁殖，尤其在坏死、缺氧区域。④ 与肿瘤共转移：部分细菌可随肿瘤细胞迁移至远处转移灶，并保持与原发灶相似的群落结构。总体来看，这些机制揭示了肿瘤微生物的多重来源，但其免疫逃逸与定植稳定性仍需深入研究。

CRC瘤内微生物具有显著多样性与功能异质性。Fusobacterium nucleatum与Bacteroides fragilis是其核心菌群，前者通过黏附蛋白激活炎症与免疫抑制通路，后者分泌毒素诱导DNA损伤和癌基因表达。微生物在肿瘤中的分布具有空间特异性，常聚集于侵袭边缘或免疫抑制区，并随肿瘤分期而演化：早期以致炎和致突变菌为主，晚期富含促转移菌。不同发病年龄的CRC亦呈特征性菌群差异。这些微生物通过代谢物调控信号通路（如Wnt/β-catenin、NF-κB）及免疫反应，影响肿瘤进展与免疫治疗反应，具有重要生物标志与治疗潜力。

二． 瘤内微生物群与免疫细胞之间的对话

调控肿瘤细胞代谢：肿瘤内微生物通过调控代谢途径深刻影响肿瘤进程。Akkermansia muciniphila 可降低乳酸水平、重塑糖酵解与谷氨酰胺代谢，从而改善抗肿瘤微环境；相反，Fusobacterium nucleatum 通过激活自噬-GLUT1通路促进乳酸积累与肿瘤生长。微生物代谢产物如丁酸可调控组蛋白乙酰化并诱导M2巨噬细胞极化，促进转移。

影响T细胞功能：Fusobacterium nucleatum 通过其Fap2蛋白结合TIGIT抑制CD4⁺、CD8⁺ T 细胞活性；Bacteroides fragilis 分泌BFT破坏上皮屏障并诱导IL-6、IL-1β、TGF-β等促炎因子，促进Th17和Treg分化；短链脂肪酸（SCFAs）则增强CD8⁺T细胞活化并提高免疫检查点治疗效应。此外，Parvimonas micra 可促进Th17浸润并引发局部炎症反应。

调控NK细胞活性：Fusobacterium nucleatum 通过Fap2与TIGIT结合抑制NK细胞杀伤，通过FadA激活NF-κB与IL-6加剧炎症。相反，益生菌Lacticaseibacillus rhamnosus 可通过TLR–MAPK–NF-κB通路增强NK细胞活化与细胞毒性，并促进树突状细胞和CD8⁺T细胞反应，整体上提升抗肿瘤免疫效应。

调控肿瘤相关中性粒细胞（TANs）促或抑瘤的双重作用：Helicobacter hepaticus 促进中性粒细胞分泌NO和TNF-α以加速肿瘤进展，而Fusobacterium nucleatum 可激活TLR4–ROS与NOD1/2通路诱导NET形成，促进上皮–间质转化和转移。相反，C5a、LTB4及ROS等介导的中性粒细胞活化可增强抗肿瘤清除效应。

调控肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）M1或M2极化：Fusobacterium 菌群可通过激活TLR4–IL6/pSTAT3/c-MYC通路诱导M2型极化，促进CRC进展。相反，清除瘤内微生物可增强 T 细胞活性、促进M1型分化并减弱免疫抑制，显示微生物在重塑TME中的关键作用。

三． 瘤内微生物群与非免疫细胞之间的对话

上皮细胞：在生理条件下，上皮细胞具有抗肿瘤活性，能够通过调节细胞骨架蛋白消除致癌转化细胞，结直肠癌上皮细胞在微生物作用下失去抑瘤能力。携带 pks 基因的 E. coli 产生毒素 colibactin，诱导DNA双链断裂；Bacteroides fragilis 毒素和 Peptostreptococcus anaerobius 通过TLR2/4通路增加ROS生成并促代谢重编程；此外，微生物还能激活Wnt/β-catenin通路，促进细胞增殖与肿瘤进展。

癌相关成纤维细胞（CAFs）：CAFs可通过分泌生长因子、ECM成分及蛋白酶促进CRC增殖、侵袭和转移，且可通过IL-1/STAT6、ITGBL1-TNFAIP3-NF-κB及STAT3信号通路被激活。肿瘤内微生物，如F. nucleatum和E. coli，通过代谢重编程、产生毒素或ROS，调控CAF及上皮细胞信号通路（如STAT3、Wnt/β-catenin），增强炎症反应、促进肿瘤进展。细菌生物膜及群体感应分子可协调TME内代谢与免疫环境，加速恶性转化。

四．瘤内微生物群对癌症治疗的影响

改变化疗的疗效和抗肿瘤药物的耐药性：部分微生物通过代谢药物或激活肿瘤细胞自噬（如F. nucleatum对5-FU和奥沙利铂）增强耐药性；而有些微生物（如改造的沙门氏菌）可将前体药物转化为有效化疗药物，提高疗效，表明微生物组成变化对化疗反应具有双向调控作用。

增强抗肿瘤免疫：通过激活STING通路、调控代谢物（如丁酸盐可抑制HDAC，提升CD8⁺ T 细胞活性）以及提供免疫原性肽段，激发肿瘤特异性 T 细胞反应，这些机制可改善免疫检查点抑制剂疗效。

抑制抗肿瘤免疫：某些肿瘤内微生物通过促炎因子激活NF-κB/STAT3通路、抑制T细胞浸润及功能，或通过Fap2-TIGIT相互作用和Tregs活化，构建免疫抑制微环境，削弱抗肿瘤免疫反应，影响免疫检查点抑制疗效，并促进肿瘤进展。

减轻免疫治疗耐药性：瘤内微生物产生细菌肽，被肿瘤细胞通过HLA-I/II呈递，作为新抗原激活免疫反应，从而增强抗肿瘤免疫并减轻免疫治疗耐药性。这一机制为筛选合适的微生物靶点、优化癌症免疫治疗策略。

瘤内微生物群在癌症治疗中的应用：瘤内微生物可用于癌症治疗，包括直接激活免疫反应的疫苗策略（如BCG或减毒李斯特菌疫苗）以及作为载体递送药物或免疫刺激物。通过靶向肿瘤微环境，这些方法增强药物精准性和抗肿瘤效果，为癌症治疗提供新策略，并促进对肿瘤与微生物共生机制的理解。

微生物组研究与纳米技术结合：功能化纳米颗粒和生物材料可靶向输送药物或调控肿瘤相关微生物，同时增强免疫反应。工程化益生菌与纳米材料结合，可实现可控治疗和实时追踪，为个性化、低毒性癌症疗法提供创新策略。

未来挑战：目前主要挑战包括微生物来源未明、真菌与病毒研究不足及检测技术受限。未来应通过空间组学、多组学整合及AI分析揭示微生物与免疫细胞的互作机制，并探索以微生物为靶点的精准诊疗策略，为肿瘤治疗开辟新方向。