张力教授：超越PD-L1，肺癌免疫治疗生物标志物的现状与未来| 2025 CSCO

*仅供医学专业人士阅读参考

告别单一标记物时代，详解生物标志物研究新格局

撰文 | Key

在肿瘤治疗领域，免疫治疗已成为一种革命性的治疗手段，为无数患者带来了新的希望。然而，如何精准地评估免疫治疗的疗效，以及如何更好地选择适合免疫治疗的患者，一直是临床研究的热点和难点。生物标记物的研究犹如一把精准的钥匙，为筛选适宜患者、预测治疗效果及优化治疗策略提供了关键指引。近期，第28届中国临床肿瘤学会（CSCO）学术年会在山东济南举办，来自中山大学肿瘤防治中心的张力教授就免疫治疗生物标记物研究进展作大会报告，本文将梳理会议精彩内容，以饕读者。

图1 张力教授大会报告

超越PD-L1：AI与Cox-TEL模型如何重塑免疫治疗疗效预测

张力教授指出，免疫治疗生物标记物的研究致力于探寻能够预测免疫治疗疗效的分子标记，以实现个体化治疗并提升治疗效果。当前，程序性死亡配体1（PD-L1）、肿瘤突变负荷（TMB）以及微卫星高度不稳定/错配修复缺陷（MSI-H/MMRd）等生物标记物已成为该领域的研究热点。其中PD-L1作为免疫检查点抑制剂的关键靶点，其表达水平与免疫治疗疗效紧密相关。然而，在临床应用中，PD-L1检测面临诸多难点，如抗体选择、结果判定以及检测人群的确定等。有研究对比了不同抗体在PD-L1检测中的表现，发现不同抗体所得检测结果存在差异。这提示在临床应用中，需统一检测抗体和判定标准，以提升PD-L1检测的准确性与可靠性。

PD-L1作为免疫治疗的重要生物标记物，其检测和结果判定一直是研究重点。传统Cox模型在评估免疫治疗长期生存获益时存在局限性，因其忽略了“拖尾效应”，导致风险比（HR）值混杂。而Cox-TEL模型的提出，通过短期生存者风险比（ST-HR）和长生存者比例（LT-DP）两个参数，更贴合免疫治疗真实生存情况，有助于临床进行个体化治疗决策并精准解释患者获益预期。通过Cox-TEL模型分析，可清晰呈现不同PD-L1表达水平亚组患者的短期与长期获益情况，避免“滥竽充数”现象，更准确地评估免疫治疗疗效[1]。

图2 Cox-TEL模型分析防止“滥竽充数”[1]

近年来，人工智能（AI）技术的引入提供了新思路。借助高精度AI系统，可实现对PD-L1肿瘤比例评分（TPS）的自动化精准评估，减少人工判读误差，提高诊断效率。同时，AI辅助诊断能够在诊断层面实现多克隆PD-L1评分的标准化，降低人工变异，为临床提供更精准的诊断依据。

TMB与MSI-H/MMRd如何重塑免疫治疗精准格局？

除PD-L1外，TMB和MSI-H/MMRd在免疫治疗中同样扮演着重要的生物标记物角色。

TMB

TMB指肿瘤基因组在剔除胚系突变后所保留的体细胞突变数量。TMB水平越高，意味着可能产生的新抗原越多，肿瘤的免疫原性越强，也就更适宜开展肿瘤免疫治疗。值得注意的是，研究显示TMB与PD-L1并无相关性，而是与肿瘤的客观缓解率（ORR）相关，这表明TMB能够反映肿瘤的高免疫原性特征[2]。

图3 TMB与PD-L1无相关性联系而跟ORR相关[2]

在TMB作为生物标记物的研究方面，既有成果也面临挑战。美国食品药品监督管理局（FDA）于2020年批准TMB > 10作为免疫治疗的生物标记物，这一决策得到了多项研究的支持。KEYNOTE-158等多队列分析结果表明，TMB-H（≥10 mut/Mb）患者接受帕博利珠单抗治疗的疗效明显高于TMB-L患者[3]。

然而，TMB在实际应用中遭遇诸多困境。从技术层面来看，同一肿瘤内部存在TMB异质性，不同活检部位的肿瘤含量会对TMB检测结果产生影响。并且，当前TMB检测方法繁多，缺乏统一标准，不同检测平台和算法可能导致结果出现差异。在质量层面，TMB仅关注突变的总数量，却未对突变的功能或临床意义加以区分。

图4 TMB的缺陷和争议

为优化TMB作为生物标记物的性能，研究者提出了肿瘤突变评分（TMS）的概念。TMS依据特定突变对免疫治疗后生存期的预后价值赋予相应权重，进而计算患者携带突变的加权得分。研究表明，TMS在预测免疫治疗生存期方面可能具有比TMB更优的表现，为克服TMB的局限性提供了新的研究方向。同时，基于血液的TMB（bTMB）检测方法也在持续优化。例如，B-F1RST试验探索了bTMB作为阿替利珠单抗在非小细胞肺癌中的生物标记物的可行性，结果显示不同bTMB阈值与治疗效果存在关联，这为无法获取足够组织样本的患者提供了新的检测途径[4]。

与此同时，在TMB检测及与其他标志物联合研究方面也有新的探索。例如，通过单细胞转录组、TCR测序、新抗原预测、空间转录组及肿瘤克隆谱分析等手段，结合TMB与新抗原的关系展开研究。新抗原作为突变后生成的、能够被MHC呈递并激活T细胞的抗原肽，是直接诱导T细胞免疫反应的核心实体，其与TMB中突变数量和质量的关联，为深入理解免疫治疗机制和优化标志物应用提供了新的视角。

MSI-H/MMRd

MSI-H属于分子表型，表现为微卫星不稳定性；MMRd则是分子机制，即修复功能缺陷，二者高度重叠，均提示肿瘤具有高免疫原性。回顾MSI-H/MMRd的研究历史，自1993年MSI与Lynch综合征的关联被揭示后，经过长期的深入研究，其在免疫治疗中的重要性逐渐凸显。如今，随着对二者关系及其在免疫治疗中意义的深入理解，为肿瘤免疫治疗领域提供了更为丰富的理论支撑。

图5 MSI-H和MMRd的区别

MMRd与肿瘤免疫治疗的ORR紧密相关。在不同癌症类型，如结直肠癌、肛管癌等的研究中发现，MMRd状态能够显著影响免疫治疗联合方案（例如PD-1抑制剂与CTLA4抑制剂联合使用）的完全缓解率（CR）以及治疗持续时间。部分联合治疗方案在MMRd的肿瘤中表现出更高的完全缓解率和更长的治疗持续时间，这充分表明MMRd可作为预测免疫治疗疗效的关键生物标记物。FDA于2017年批准MSI-H/MMRd作为免疫治疗的生物标记物，这一举措具有里程碑式的意义，标志着首个不限癌种、基于生物标记物筛选患者的药物适应症的诞生，为跨癌种的免疫治疗提供了坚实的理论和实践基础。

新型生物标志物预测肿瘤免疫疗效，迈向精准医疗新高度

张力教授提及，在免疫治疗领域，新型生物标记物研究不断拓展视野。循环肿瘤DNA（ctDNA）展现出潜力，CHOICE-01研究显示，在化疗联合PD-1抑制剂治疗晚期非小细胞肺癌中，ctDNA清除与更优的无进展生存期和总生存期相关，可作为早期预测疗效的动态标记物。肿瘤免疫微环境（TME）成为新焦点，保守泛癌微环境亚型可预测免疫治疗反应，不同TME亚型基因表达特征有别。TME可作为预测获益人群指标，如PD - L1+/CD8+的TIL表型是晚期非小细胞肺癌患者获益标志物。此外，三级淋巴结构（TLS）和肠道菌群也备受关注，成熟三级淋巴结构（mTLS）与免疫检查点抑制剂疗效相关，特定肠道菌群组成与免疫治疗疗效和患者生存预后相连。

研究方法多维度拓展，多种深度学习方法如外泌体预测、空间组学预测和代谢组学预测等被应用于生物标记物预测，从不同角度挖掘生物信息。目前虽面临如何常规预测“热肿瘤”与“冷肿瘤”等挑战，但随着技术进步与研究深入，未来有望整合多维度信息，实现更精准的生物标记物检测，为肿瘤患者制定个体化高效治疗方案，推动肿瘤免疫治疗迈向新高度。

小结

最后，张力教授总结到，在肿瘤免疫治疗领域，生物标记物的研究对于精准医疗至关重要。当前，PD-L1检测作为常用生物标记物，其在阴性患者一线治疗中使用PD-1/PD-L1联合化疗仍存争议，AI辅助诊断及PD-L1/PD-1复合物应用或为未来方向。同时，MSI-H/MMRd已成为免疫治疗疗效的预测因子。TMB或bTMB可作为辅助生物标记物，但相关争议表明其仍有优化空间。此外，肠道菌群、TME、TLS等新型生物标记物在临床广泛应用中面临挑战。鉴于单一维度生物标记物检测的局限性，未来应朝着联合多维度检测的方向发展，以提升肿瘤免疫治疗的精准性与有效性。

专家简介

张力 教授

• 中山大学肺癌研究所副所长、中山大学肿瘤防治中心内科主任导师

• 二级教授、主任医师、博士生导师、肺癌首席专家

• 国家杰出医师、“特支计划”杰出人才（南粤百杰）、广东省医学领军人才、 吴阶平-保罗·杨森医学药学奖获得者

• 中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会候任主任委员

• 中国临床肿瘤学会免疫治疗专家委员会候任主任委员

• 中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会副主任委员

• 中国临床肿瘤学会肿瘤支持与康复治疗专家委员会副主任委员

• 国家重点研发计划“精准医学研究”肺癌的诊疗规范及应用方案的精准化研究项目负责人

参考文献：

[1] Lin EP, Hsu CY, Chiou JF, et al. Cox Proportional Hazard Ratios Overestimate Survival Benefit of Immune Checkpoint Inhibitors: Cox-TEL Adjustment and Meta-Analyses of Programmed Death-Ligand 1 Expression and Immune Checkpoint Inhibitor Survival Benefit. J Thorac Oncol. 2022 Dec;17(12):1365-1374.

[2] Hellmann MD, Ciuleanu TE, Pluzanski A, et al. Nivolumab plus Ipilimumab in Lung Cancer with a High Tumor Mutational Burden. N Engl J Med. 2018 May 31;378(22):2093-2104.

[3] Aggarwal C, Ben-Shachar R, Gao Y, et al. Assessment of Tumor Mutational Burden and Outcomes in Patients With Diverse Advanced Cancers Treated With Immunotherapy. JAMA Netw Open. 2023 May 1;6(5):e2311181.

[4] Kim ES, Velcheti V, Mekhail T, et al. Blood-based tumor mutational burden as a biomarker for atezolizumab in non-small cell lung cancer: the phase 2 B-F1RST trial. Nat Med. 2022 May;28(5):939-945.

责任编辑：Sheep

*医学界力求其发表内容专业、可靠，但不对内容的准确性做出承诺；请相关各方在采用或以此作为决策依据时另行核查。