Adv Sci | 李斌/许雯雯团队揭示LIMK1作为β-catenin新激酶在促进食管癌转移中的重要生物学功能及干预策略

食管癌是我国的高发癌症，患者五年生存率不足30%，食管癌的转移是其死亡率居高不下的重要原因之一。磷酸化修饰作为广泛存在的蛋白质翻译后修饰形式，极大地增加了蛋白质功能的复杂性，但目前仍然缺乏食管鳞状细胞癌（ESCC）转移相关的磷酸化蛋白质组图谱。因此，明确转移过程中磷酸化的复杂调控机制对ESCC的预后、诊断和治疗具有重要意义。

近日，广州医科大学李斌/许雯雯团队在Advanced Science期刊在线发表题为“LIMK1 as a Novel Kinase ofβ-Catenin Promotes Esophageal Cancer Metastasis by Cooperating With CDK5”的研究论文，报道了磷酸化修饰在促进食管癌转移中的关键作用。

该研究通过对配对的转移性食管癌组织样本进行转录组、蛋白质组和磷酸化蛋白组分析，首次系统性地揭示了ESCC转移相关的磷酸化蛋白质组学特征和关键激酶调控网络。进一步结合CRISPR/Cas9功能筛选，确定了LIM 结构域激酶 1（LIMK1）和细胞周期蛋白依赖性激酶5 （CDK5）作为介导肿瘤转移的关键激酶。通过对大样本组织芯片进行免疫组化分析，发现LIMK1和CDK5在肿瘤组织中的表达显著高于正常组织，并且高表达与不良预后显著相关。为了探究LIMK1和CDK5调控磷酸化促进食管癌转移的机制，研究人员经过一系列分子生物学实验、临床病例分析及功能回补验证，发现LIMK1协同CDK5调控β-catenin的磷酸化水平，增强其与核孔蛋白NUP93的相互作用，从而促进β-catenin入核。入核后的β-catenin进一步激活了下游Wnt信号通路，最终促进ESCC转移。此外，LIMK1和CDK5抑制剂的联合治疗在多种模型中显著抑制肿瘤转移过程，为癌症转移的治疗带来新启示。

总体来说，该研究发现LIMK1作为β-catenin的新激酶协同CDK5促进食管癌转移，并深入探讨了LIMK1介导β-catenin磷酸化促进其入核及食管癌转移的作用机制。同时，这项研究探索了协同靶向LIMK1和CDK5抑制食管癌转移的策略，为肿瘤治疗提供新思路、新选择。

图1 LIMK1协同CDK5促进食管癌转移及干预策略的模式图

广州医科大学附属第五医院李斌教授是本论文的最后通讯作者、广州医科大学基础医学院许雯雯教授、中山大学肿瘤防治中心刘泽先教授、上海交通大学医学院附属胸科医院李志刚教授、中国医科大学附属第一医院王振宁教授为本论文共同通讯作者。广州医科大学附属第五医院张帆教授、格里菲斯大学（Griffith University）医学院林敬贤（Alfred King-yin Lam）教授、香港大学临床肿瘤系代葳教授、香港城市大学生物医学系何明亮教授、福建医科大学附属第一医院副主任医师刘波、澳门大学健康科学学院赵琦教授、新西兰奥克兰大学（The University of Auckland）医学与健康科学学院路国梁（Guo-Liang Lu）教授、广州医科大学基础医学院刘金保教授也为该研究做出了重要贡献。

李斌，广州医科大学教授、博导，呼吸疾病全国重点实验室PI，。聚焦肿瘤转移和免疫，主要进行翻译后修饰表观遗传研究及靶向干预探索。近五年，以通讯作者发表SCI论文30余篇，其中IF>10文章20余篇，包括Nat Genet、Cell Res、Cancer Res (2022, 2023) 、Signal Transduct Target Ther (2021, 2022, 2023) 、Nature Commun、Adv Sci (2020, 2022, 2025a&b)等。课题组拟招收医学、生物学及生物信息学方向的副研究员、助理研究员、博士后和科研助理若干。原文请见：。

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https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202503223

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