Mol Psychiatry：为何焦虑和强迫行为挥之不去？科学家揭示小胶质细胞缺陷功能丧失与获得双重机制

2025年9月2日，犹他大学Mario R. Capecchi在Molecular Psychiatry发表：Defective Hoxb8 microglia are causative for both chronic anxiety and pathological overgrooming in mice，揭示了有缺陷的Hoxb8小胶质细胞是导致小鼠慢性焦虑和病理性过度理毛行为的原因。

Hoxb8基因缺失导致小鼠出现慢性焦虑和病理性过度理毛。通过脑内细胞移植证实突变的Hoxb8小胶质细胞是行为异常的根源。小鼠小胶质细胞分为Hoxb8和非Hoxb8两个谱系，构成“刹车”与“加速器”的拮抗二元系统。Hoxb8小胶质细胞抑制焦虑和理毛，而非Hoxb8小胶质细胞则促进这些行为。研究发现，仅含野生型非Hoxb8小胶质细胞的小鼠即表现出严重病理行为。由于Hoxb8突变小鼠缺失“刹车”功能且突变细胞可能获得“加速”功能，其表型更严重，提示存在功能丧失与功能获得的双重机制。

图一 有缺陷的Hoxb8小胶质细胞是导致小鼠慢性焦虑和病理性过度理毛的原因

作者曾报道，在小鼠中破坏Hoxb8基因会导致慢性焦虑和病理性过度理毛行为。研究发现，小鼠大脑中唯一表达荧光标记的Hoxb8细胞谱系即为Hoxb8小胶质细胞。为探究突变的Hoxb8小胶质细胞是否直接导致Hoxb8突变小鼠的慢性焦虑和病理性过度理毛行为，研究人员将来自野生型或Hoxb8突变小鼠E12.5胚胎肝脏的纯化Hoxb8小胶质细胞前体细胞移植至新生（P1–P3）受体小鼠脑内。受体小鼠通过Cx3cr1Cre介导的条件性敲除Csf1r基因清除内源性小胶质细胞。结果表明，仅接受突变型Hoxb8前体细胞移植的小鼠表现出与Hoxb8突变小鼠相似的脱毛和过度理毛行为，而接受野生型细胞移植或假手术组均无此表型。行为分析显示，接受突变细胞移植的雌性小鼠理毛时间显著延长，在高架十字迷宫中开放臂停留时间更短，提示焦虑水平升高；雄性小鼠行为变化较弱，与突变小鼠性别差异一致。该研究通过细胞移植实验证实，突变的Hoxb8小胶质细胞是导致Hoxb8突变小鼠出现慢性焦虑和病理性理毛行为的直接原因。

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图二 Hoxb8小胶质前体细胞移植效率比较

研究表明，通过抑制Csf1r可清除小鼠脑内小胶质细胞，实现供体造血祖细胞或小胶质前体细胞的成功移植。为实现长期研究，采用两种遗传策略构建可长期存活的受体小鼠：一是利用Cx3cr1Cre介导的条件性Csf1r敲除（Cx3cr1Cre;Csf1rflox/Δ），二是在Csf1rΔFIRE/ΔFIRE小鼠中特异性清除实质小胶质细胞而保留边界相关巨噬细胞（BAM）。移植来自E12.5野生型或Hoxb8突变小鼠胚胎肝脏的纯化Hoxb8小胶质前体细胞后，3–5月龄受体鼠脑中野生型细胞嵌合率达94%，突变型为83%，差异可能源于突变细胞增殖能力轻微受损。残留细胞为内源性小胶质细胞的再定植。移植的Hoxb8前体细胞成熟后表达小胶质细胞标志物Tmem119，表明其成功分化为功能细胞。

图三 光遗传激活移植的Hoxb8小胶质细胞可诱导过度理毛

移植到缺乏小胶质细胞的受体小鼠体内的Hoxb8小胶质细胞前体，能否成熟为具有正常功能的成年小胶质细胞？为了回答这一问题，作者探究了这些小鼠在发育成熟后是否能够对前额叶内侧皮层中Hoxb8小胶质细胞的光遗传学刺激产生反应，从而引发强烈的理毛行为。为此通过将携带Ai32基因纯合子的小鼠与Hoxb8IRES-Cre小鼠杂交，培育出Hoxb8小胶质细胞前体供体小鼠。当接受移植的小鼠发育成熟后，对其前额叶内侧皮层进行激光刺激以观察其理毛行为。结果表明，部分接受Hoxb8小胶质细胞前体移植的小鼠，在前额叶内侧皮层接受激光刺激后，表现出显著增强的理毛行为。这些结果表明，经细胞分选获得的Hoxb8小胶质细胞前体在移植至小胶质细胞缺失的受体大脑后能够正常迁移、分化并成熟为功能性的成年小胶质细胞。这些移植细胞不仅整合至宿主神经环路且能够响应光遗传学刺激，特异性地诱导目标行为，提示其获得了调控局部神经网络活动的能力。该发现证实移植的小胶质细胞具备完整的功能可塑性，并可能通过与周围神经元的相互作用实现行为调控。

图四 Hoxb8基因敲除小鼠理毛表型兼具功能获得与缺失双重成分

作者直接比较了年龄相近的小鼠的过度理毛水平，这些小鼠包括仅含有移植非Hoxb8小胶质细胞的小鼠、Hoxb8基因靶向破坏的小鼠以及野生型小鼠。结果显示，与Hoxb8突变小鼠相比，移植了非Hoxb8小胶质细胞的小鼠脱毛速度较慢。仅含有野生型非Hoxb8小胶质细胞的受体小鼠（即完全缺乏Hoxb8小胶质细胞），尽管理毛时间更长，但其病理性过度理毛的持续时间仍显著短于Hoxb8基因突变小鼠。这一现象在雌雄小鼠中均存在。从本质上讲，仅含有野生型非Hoxb8小胶质细胞的小鼠所表现出的表型应反映一种纯粹的功能丧失突变，因为这些小鼠体内完全不存在Hoxb8小胶质细胞。因此，与仅含有野生型非Hoxb8小胶质细胞的小鼠相比，Hoxb8突变小鼠表现出更严重的过度理毛行为（无论是脱毛程度还是理毛时间），这应归因于Hoxb8基因破坏所导致的功能获得性表型。

研究证实，缺陷型Hoxb8小胶质细胞是导致Hoxb8突变小鼠慢性焦虑和病理性过度理毛（类强迫行为）的直接原因，支持小胶质细胞“加速器/刹车”调控模型。研究进一步揭示Hoxb8突变表型兼具功能获得与功能丧失双重成分，其中功能获得效应在驱动病理行为中起重要作用。

文章来源

https://doi.org/10.1038/s41380-025-03190-y

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