靶向星形胶质细胞的抗抑郁策略

我们的大脑中除了众所周知的神经元，还有一群默默无闻的"工作者"—星形胶质细胞。这些星星状的细胞曾经被认为只是神经元的"支持细胞"，但最新研究发现，它们在抑郁症的发生和发展中扮演着关键角色。

当你感到情绪低落时，可能不只是神经元"不开心"，更是这些星形胶质细胞"失了职"。

在我们探索抑郁症的神经生物学基础时，星形胶质细胞（astrocytes）这个曾经的"配角"正迅速走向舞台中央。这些星星形状的细胞不仅是大脑中数量最多的胶质细胞，更是一个多功能的工作团队，负责维持大脑内环境的稳定。

想象一下，星形胶质细胞就像是大脑中的"多功能管家"，负责能量供应、废物清理、信息调节等多种重要任务。而当这些"管家"罢工或工作效率下降时，大脑的"工作环境"就会紊乱，最终可能导致抑郁症等精神疾病的发生。

星形胶质细胞：大脑中的"多功能管家"

要理解星形胶质细胞如何影响抑郁症，我们首先需要了解它们在大脑中的日常工作。星形胶质细胞绝非简单的"支持细胞"，而是大脑功能的重要调节者。

这些细胞最基础的工作是能量供应。它们负责从脑血管中摄取葡萄糖，转化为乳酸后再传递给神经元，为神经元提供能量。当这项功能受损时，神经元就会因为"能源危机"而无法正常工作，可能导致情绪调节异常。

星形胶质细胞还负责维持神经递质的平衡。它们通过特定的转运蛋白（如EAAT1和EAAT2）回收突触间隙中的谷氨酸，防止过多的谷氨酸对神经元产生兴奋毒性。同时，它们也通过类似机制调节GABA等抑制性神经递质。这就好比一个"交通警察"，确保神经信号传递有序进行，不会出现"交通拥堵"或"事故"。

此外，星形胶质细胞还参与突触形成与修剪，血脑屏障的维持，以及神经炎症的调节。它们通过与神经元和其他脑细胞的复杂互动，共同维持着大脑的正常功能。

抑郁症中的星形胶质细胞变化

那么，在抑郁症状态下，星形胶质细胞会出现什么样的变化呢？研究发现，抑郁症患者大脑中的星形胶质细胞经历了结构和功能上的显著改变。

从数量上看，多项尸检研究显示，抑郁症患者大脑前额叶皮层、海马和杏仁核等情绪相关脑区中，星形胶质细胞数量减少，标志性蛋白GFAP（胶质纤维酸性蛋白）的表达也明显降低。尤其是在年轻抑郁症患者中，这种变化更为明显。有趣的是，老年抑郁症患者却可能表现出相反的变化——GFAP表达增加。这表明不同年龄段的抑郁症可能有不同的细胞基础。

星形胶质细胞的形态也会发生改变。在慢性压力状态下，这些细胞可能出现胞体萎缩和分支减少，导致它们对突触的覆盖不足。

在分子水平上，星形胶质细胞的各种功能蛋白表达异常。谷氨酸转运体（EAAT1/2）和谷氨酰胺合成酶的表达下降，导致谷氨酸回收能力减弱，突触外谷氨酸积累，可能引发兴奋毒性。

表：抑郁症中星形胶质细胞的主要变化

变化类型具体表现主要脑区潜在后果数量变化

GFAP阳性细胞减少，密度降低

前额叶皮层、海马

神经元支持不足

形态变化

胞体萎缩，突起减少

前额叶皮层、扣带回

突触覆盖不足

分子变化

EAAT1/2表达下降，谷氨酸回收减少

多个情绪相关脑区

兴奋毒性风险

功能变化

乳酸释放减少，能量供应不足

前额叶皮层、海马

神经元能量危机

这些变化不仅影响了神经元的正常功能，也破坏了大脑网络的平衡。特别是在前额叶皮层-纹状体-杏仁核等构成的情绪调节环路中，星形胶质细胞的功能障碍可能导致信息处理异常，最终表现为抑郁症状。

星形胶质细胞如何影响脑网络功能

大脑是一个高度互联的网络，抑郁症不仅仅是局部脑区的问题，更是大规模脑网络的功能紊乱。那么，星形胶质细胞是如何影响这些大脑网络的呢？

近年来，静息态功能磁共振成像（rsfMRI）技术让我们能够无创地研究大脑在不同区域间的功能连接（rsFC）。研究发现，抑郁症患者在情绪相关脑区（如前额叶皮层、杏仁核、海马等）表现出异常的功能连接模式。有趣的是，这些异常与星形胶质细胞功能障碍密切相关。

南方医科大学曹雄团队和冯衍秋团队进行的一项开创性研究发现，特异性敲除星形胶质细胞中Itpr2基因（导致星形胶质细胞钙信号缺失）的小鼠，不仅表现出抑郁样行为，其全脑范围的功能连接也出现显著改变，尤其是与前额叶皮层相关的神经网络。更重要的是，这些功能连接异常与在抑郁症患者中观察到的高度一致。

通过光遗传学技术特异性激活前额叶皮层的星形胶质细胞，可以增加抑郁相关脑区的功能连接，并改善小鼠的抑郁样行为。这表明，星形胶质细胞不仅仅是被动参与抑郁症的发病过程，而是主动调节大脑网络功能的关键细胞。

星形胶质细胞还通过调节神经元-星形胶质细胞的代谢耦合，影响大脑功能连接。正常情况下，神经元活动会触发星形胶质细胞中的钙信号，进而调节局部血流和能量代谢。但在抑郁状态下，这种神经血管耦合功能失调，可能导致大脑功能连接异常。

治疗新靶点：靶向星形胶质细胞的抗抑郁策略

既然星形胶质细胞在抑郁症中如此重要，那么我们能否通过靶向这些细胞来开发新的抗抑郁策略呢？当前的研究表明，这是一个极有前景的方向。

传统抗抑郁药可能已经在一定程度上作用于星形胶质细胞。例如，长期抗抑郁治疗可以增加星形胶质细胞中脑源性神经营养因子（BDNF）和胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）的表达。这些神经营养因子对于神经元的生存和突触可塑性至关重要。此外，一些抗抑郁药物（如氟西汀）被证实可以增加星形胶质细胞中谷氨酸转运体的表达，从而增强谷氨酸的回收能力，减轻兴奋毒性。

新型治疗策略则更加直接地靶向星形胶质细胞。例如，研究发现抑制星形胶质细胞中的单胺氧化酶B（MAO-B）活性，可以减少病理性GABA的释放，从而恢复前额叶皮层的突触可塑性。这解释了司来吉兰（一种MAO-B抑制剂）的抗抑郁机制。

针对星形胶质细胞谷氨酸转运体的治疗也显示出潜力。南方医科大学曹雄团队发现，星形胶质细胞中的O-GlcNAc转移酶（OGT）可以通过调节谷氨酸转运体GLT-1的O-GlcNAc糖基化修饰，影响抑郁行为。敲除星形胶质细胞中的OGT基因，可以减少应激引起的谷氨酸代谢紊乱，保护神经元突触结构，产生抗抑郁效应。

物理治疗方法如深部脑刺激（DBS）也可能通过星形胶质细胞发挥作用。研究表明，DBS可以诱发星形胶质细胞钙信号和神经递质（如ATP、谷氨酸）的释放。ATP在细胞外被迅速水解为腺苷，激活腺苷A1受体，从而抑制神经元过度兴奋，产生抗抑郁效应。

表：靶向星形胶质细胞的抗抑郁策略

治疗策略代表药物/方法作用机制研究状态增强神经营养因子

多种抗抑郁药

增加BDNF、GDNF表达

已临床应用

调节谷氨酸转运

司来吉兰

抑制MAO-B，减少病理性GABA释放

部分临床应用

靶向糖基化修饰

OGT抑制剂

调节GLT-1糖基化，改善谷氨酸代谢

临床前研究

物理治疗

深部脑刺激(DBS)

诱发钙信号，促进ATP释放

临床试验中

细胞治疗

人间充质干细胞

将促炎性星形胶质细胞转化为抗炎表型

临床前研究

细胞治疗是另一个有前景的方向。研究发现，人脐带间充质干细胞（hUC-MSCs）可以通过调控补体C3-C3aR轴，将促炎性星形胶质细胞转化为抗炎表型，从而减轻神经炎症，改善抑郁样行为。

这些针对星形胶质细胞的治疗策略，为我们突破传统抗抑郁药物的局限（如起效延迟、有效率有限等）提供了新的可能。未来，我们可能会看到更多基于星形胶质细胞靶点的个性化抗抑郁治疗方案。

参考文献

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