围绕GLP-1受体激动剂近20年的致癌疑云

2005年，第一款GLP-1受体激动剂艾塞那肽获批上市，用于治疗2型糖尿病。2014年，首个用于减重适应症的GLP-1受体激动剂问世，即利拉鲁肽。后续又上市了多款GLP-1类药物，如度拉糖肽、阿必鲁肽、利司那肽、司美格鲁肽及替尔泊肽等。你会发现，大部分上市的GLP-1类药物的标签中都有一个共同且醒目的黑框警告，如下所示。

什么意思呢？简言之，这类药物在临床相关剂量下可在啮齿类动物中诱发甲状腺C细胞肿瘤。目前尚不清楚是否会在人类中引起甲状腺C细胞肿瘤（包括甲状腺髓样癌，MTC）。故，禁用于有MTC个人史或家族史的患者，以及患有多发性内分泌腺瘤综合征2型（MEN2）的患者。值得一提的是，这些黑框警告直至这类产品2025年最新的标签中，依然还在保留，说明风险尚未排除。本来就是用来降降糖，减减重，怎么还把甲状腺肿瘤给引出来了。虽然如果一定要得一种癌症，大多数人估计会选甲状腺这个懒癌。但从这个产品的适应症来看，相信你宁愿做个胖子，也不愿陷入患癌风险。

本文回顾下GLP-1受体激动剂致癌风险的由来、机制，以及药企和药品监管机构对该风险的解读。

首个上市的GLP-1受体激动剂是艾塞那肽（Byetta），致癌风险自然也是从这款产品开始出现端倪的。艾塞那肽开展了2年大鼠和2年小鼠致癌性试验（QD）。2年大鼠致癌性试验发现高剂量给药组的雌性动物甲状腺C细胞腺瘤（一种良性肿瘤）增加，发生率为23%，阴性对照组为5-8%，历史对照为0-10%，故该肿瘤的出现确定是给药相关的，但经生存调整后，肿瘤数量的增加无统计学意义。而且，高剂量（250μg/kg/d）的暴露量约是人体的130倍，未观察到效应水平（NOEL）约为70μg/kg/d，也有22倍的安全窗口。又考虑到大鼠中仅见良性肿瘤，未见恶性“癌”。这里科普下甲状腺肿瘤良恶之分，形态学上，甲状腺C细胞腺瘤与癌非常相似，区分主要依赖病理学家对癌的侵袭性/浸润性的判断。腺瘤通常边界清晰、呈结节状增生，不穿透甲状腺包膜；癌则会穿透包膜（可能需要多切片评估），并可能发生转移，常伴随坏死、有丝分裂率增加和/或纤维发育异常。尽管恶性癌的临床关注度高于良性腺瘤，但在致癌性研究的动物甲状腺组织病理学中，这两类肿瘤的区分并非绝对明确。

另外，Byetta小鼠中未发现肿瘤性病变增加。故监管机构不认为大鼠致癌性研究结果会引起人体担忧。所以，Byetta 于2005年首次上市的标签中是没有出现甲状腺肿瘤相关的黑框警告的。FDA只是在PMR中，要求企业利用i3Aperio工具开展流行病学查询，比较使用Byetta的患者与使用二甲双胍的患者胰腺癌、甲状腺肿瘤的相对风险。由于企业和监管机构对GLP-1受体激动剂的认知和数据比较有限，第一个吃螃蟹的，似乎并未对甲状腺肿瘤给予太多关注。

再来看第二款GLP-1受体激动剂利拉鲁肽，2010年在美国获批上市。利拉鲁肽开展了大鼠和小鼠2年给药的致癌性研究。小鼠中，未观察到肿瘤的NOAEL为0.2mg/kg/d，该剂量下对应的暴露量与人体使用剂量相当。≥1mg/kg/天时，雌雄小鼠均出现甲状腺C细胞腺瘤，雌性小鼠还出现C细胞腺瘤与癌的合并症。在0.2mg/kg/天时，雌雄小鼠均出现局灶性C细胞增生（一种癌前病变）。在小鼠中，≥0.2mg/kg/d时血浆降钙素水平升高，降钙素可视为C细胞局灶性增生和肿瘤增多的生物标志物。所以，即使0.2mg/kg未见肿瘤，但已经出现癌前病变的迹象。大鼠致癌性试验结果也非常不利，发现利拉鲁肽呈剂量依赖性诱发甲状腺C细胞肿瘤或C细胞癌。所以，毫无疑问，从非临床研究结果可以确认利拉鲁肽是一款非遗传毒性的致癌物。

那么问题也就来了，利拉鲁肽引起的啮齿类动物甲状腺肿瘤跟人体相关吗？申办方诺和诺德公司提出一种新的作用机制，认为利拉鲁肽通过药物诱导、GLP-1R介导的降钙素分泌和合成，驱动C细胞增生并进展为肿瘤，并开展了大量机制研究。认为，GLP-1受体存在种属差异，啮齿类动物C细胞表面的GLP-1受体高于人类，且人类甲状腺C细胞的数量少于啮齿类。另外，降钙素分泌与C细胞增生有关，食蟹猴给予利拉鲁肽87周，对血浆降钙素无影响，也未见C细胞增生。食蟹猴各种特征与人体更为接近，利拉鲁肽如果有引起甲状腺肿瘤风险，87周的给药时间也该出现了。

美国FDA药品审评与研究中心（CDER）的执行致癌性评估委员会（2008年12月会议）以及2009年4月为评估利拉鲁肽安全性而召开的咨询委员会的大多数成员均认为，尚无充分证据确定利拉鲁肽诱发的小鼠和大鼠C细胞肿瘤与人类无关。FDA言外之意，不排除利拉鲁肽有诱发人体出现甲状腺C细胞肿瘤的风险。欧洲药品监管机构EMA则认为，啮齿类动物中观察到的C细胞肿瘤由非遗传毒性、特异性GLP-1受体介导机制引起，且啮齿类对此机制尤其敏感。该机制对人类的相关性可能较低，但无法完全排除。

当然，FDA和EMA都批准了这款产品上市，在首次上市的标签和2025年最新的标签中，均有文首提及的黑框警告。在上市后研究中，相比于艾塞那肽，FDA对GLP-1受体激动剂的致癌风险明显开始更加重视，要求利拉鲁肽继续推进如下事宜：1）开展一项为期2年的小鼠研究，旨在确定26周利拉鲁肽治疗是否会增加甲状腺C细胞肿瘤的终身风险。研究需包含一个26周的中期处死组，以评估治疗期结束时局灶性C细胞增生和肿瘤的发生率；2）开展一项为期13周的小鼠研究，旨在确定利拉鲁肽诱导的局灶性C细胞增生是否依赖于甲状腺GLP-1受体及RET原癌基因的激活。可通过甲状腺组织切片的放射自显影配体结合实验，确定有无局灶性C细胞增生的小鼠中GLP-1受体的定位；同时需在小鼠甲状腺组织切片的正常C细胞和局灶性增生C细胞中评估RET激活及下游信号传导；3）开展一项为期5年的前瞻性流行病学研究，利用大型医疗数据库，比较暴露于利拉鲁肽注射剂的2型糖尿病患者与未暴露患者的甲状腺癌发生率，以及严重低血糖、胰腺炎、超敏反应和总体恶性肿瘤的发生率；4）开展一项至少持续15年的甲状腺髓样癌病例系列登记研究，系统监测美国甲状腺髓样癌的年发病率，识别与利拉鲁肽注射剂上市相关的发病率升高情况；同时建立甲状腺髓样癌发病率病例登记库，记录其与糖尿病及利拉鲁肽使用相关的病史特征。按照FDA出具的时间表要求，前3项研究已经完成，最后1项研究也将于2025年9月15日完成，2026年9月15日提交最终报告。

利拉鲁肽之后还是艾塞那肽，不过是艾塞那肽的长效款，即Bydureon，一周给药一次，2012年上市。在Bydureon大鼠2年致癌试验中，雌雄动物均观察到甲状腺C细胞肿瘤统计学意义的增加。低剂量0.3mg/kg的暴露量与人体稳态AUC相比，大约是2.1倍（雄性）、1.4倍（雌性）。所以，同样的活性成分，Bydureon在比Byetta更低的暴露量下，出现了更高风险的甲状腺C细胞瘤。FDA认为出现这种差异的原因与暴露模式有关，Byetta属于脉冲式，每天1次，快速发挥作用，快速清除。Bydureon则属于持续性给药，每周给药1次，长时间发挥作用，比较不同产品致瘤性时，暴露模式比绝对暴露量更为重要。Bydureon未开展大鼠甲状腺C细胞肿瘤发生机制的任何研究，仅参考了利拉鲁肽的相关资料。需要注意的是此时距离Byetta上市已经5年多了，企业已经按照监管机构要求收集了很多上市后流行病学数据。2010年11月提交给EMA的短效艾塞那肽人体流行病学数据显示，使用艾塞那肽的患者与使用二甲双胍和格列本脲的患者相比，胰腺和甲状腺肿瘤的相对风险（RR）为1.7（95%置信区间1.2-2.3），与2009年12月提交给EMA的研究报告中关于甲状腺癌的结论冲突。好在，临床观察到的肿瘤并非C细胞来源，EMA最终认为临床中甲状腺肿瘤的发现不应作为非临床研究结果具有临床相关性的依据。不过，与早年的短效艾塞那肽不同，这款长效产品在FDA首次批准上市的标签中是有关于甲状腺C细胞肿瘤的黑框警告的。而且，FDA留了大量作业，要求Bydureon上市后继续开展：1）一项为期2年的小鼠研究，旨在确定经6个月艾塞那肽注射用混悬液治疗后，C细胞增生的可逆性、增生进展为肿瘤的可能性，以及C细胞上GLP-1受体的表达情况；2）一项评估并比较人类、大鼠和小鼠甲状腺C细胞上GLP-1受体表达及密度的研究。研究需纳入第一项研究中经艾塞那肽注射用混悬液治疗6个月的小鼠组织，以及治疗后1.5年恢复期的小鼠组织；3）一项评估GLP-1受体对艾塞那肽诱导的C细胞增生是否存在依赖性，并研究野生型小鼠与GLP-1受体敲除小鼠中生长调节基因表达的研究；4）一项至少持续15年的甲状腺髓样癌病例系列登记研究，系统监测美国甲状腺髓样癌的年发病率，识别与艾塞那肽注射用混悬液上市相关的发病率升高情况；同时建立甲状腺髓样癌发病病例登记库，记录其与糖尿病及艾塞那肽注射用混悬液使用相关的病史特征。

2年之后，也就是2014年，又有两款GLP-1受体激动剂问世，阿必鲁肽和度拉糖肽，分别由GSK和礼来开发，前者采用的白蛋白融合、后者则融合的Fc。阿必鲁肽在啮齿类动物中给药14天就会出现清除性抗药抗体（ADA），故未开展大鼠或小鼠2年致癌性试验。不过，阿必鲁肽在给药第7天，雌雄小鼠在给药24小时后均观察到血浆降钙素水平呈剂量依赖性升高，这表明与其他GLP-1R激动剂类似，阿必鲁肽在啮齿类动物中具有引发C细胞增生和甲状腺肿瘤的潜在风险。度拉糖肽长周期给药倒是没有受ADA影响，与利拉鲁肽和艾塞那肽不同的是，度拉糖肽没有开展大鼠和小鼠2年致癌性试验。随着技术的进步和数据积累，这个时间节点，已经有转基因小鼠可用。度拉糖肽开展了大鼠2年和转基因小鼠6个月致癌性研究。大鼠致癌性研究中，大鼠出现非致命性甲状腺C细胞肿瘤，其暴露量≥7倍人类最大推荐剂量（MRHD）。在暴露量达58倍MRHD时，大鼠中观察到C细胞癌，未发现胰腺炎症、坏死、增生或肿瘤。转基因小鼠研究中，在暴露量达4倍MRHD时，未观察到甲状腺C细胞病变（炎症、坏死、增生或肿瘤），也未发现胰腺相关异常。整体看，度拉糖肽产生的效应与其他已上市长效GLP-1受体激动剂（如利拉鲁肽、艾塞那肽周制剂）观察到的效应一致。GLP-1受体激动剂类药物引发的甲状腺C细胞肿瘤与人类的相关性尚不明确，直至这个时间节点，FDA依然认为无法完全排除其对人类的潜在致癌性。所以，度拉糖肽和阿必鲁肽上市标签中分别“喜提”甲状腺C细胞肿瘤黑框警告一枚。

2016年上市的另外一款GLP-1受体激动剂利司那肽在小鼠和大鼠中开展了为期2年的致癌性研究，给药剂量为40、200和1000μg/kg，每日两次。与其他GLP-1受体激动剂一致，利司那肽在两种种属中均显示出对甲状腺C细胞的增殖效应。赛诺菲开展了多项机制研究，结果显示：大鼠甲状腺组织中GLP-1受体的表达量高于人类组织；大鼠C细胞系中存在GLP-1受体的功能活性，而人类C细胞系中无此活性；此外，在小鼠中观察到GLP-1受体介导的降钙素释放。其实这种试验诺和诺德在利拉鲁肽身上已经开展过。监管机构依然认为这种差异可能仅为受体表达数量上的差异，无法排除在具有特定遗传易感性的个体中，该效应可能具有临床相关性。因此，针对其他GLP-1受体激动剂的评估结论同样适用于利司那肽。即啮齿类动物中观察到的C细胞肿瘤由非遗传毒性、特异性GLP-1受体介导机制引起，且啮齿类对此机制尤其敏感。该机制对人类的相关性可能较低，但无法完全排除。与另一款“利字辈”产品利拉鲁肽结论如出一辙。

2017年，诺和诺德另外一款更长效GLP-1受体激动剂，明星药物司美格鲁肽上市。在小鼠和大鼠的2年致癌性研究中，所有剂量组均观察到甲状腺C细胞腺瘤和癌，甚至在暴露量小于人体MRHD情况下。这一结果符合预期，与其他GLP-1受体激动剂的表现一致，可视为该类药物的特定效应。机制研究显示，在甲状腺C细胞肿瘤细胞系中测试GLP-1受体的激活情况，并与GLP-1、艾塞那肽和利拉鲁肽比较。结果显示，司美格鲁肽激活该受体的能力与利拉鲁肽相近，但弱于GLP-1和艾塞那肽。另外，单次给予1mg/kg司美格鲁肽，注射后12小时和24小时的血浆降钙素水平也会升高。血浆降钙素浓度升高被视为甲状腺C细胞上GLP-1受体激活增强的标志物，长期激活会导致降钙素合成上调，进而引发C细胞增殖和肿瘤形成。总而言之，言而总之，监管机构最终给出的结论与之前一致，不排除人体致癌风险。不过，这个时候FDA已经懒得再让企业继续开展机制研究了，这么多年，也没研究个明白。还是老老实实收集上市后数据吧，开展至少持续15年的甲状腺髓样癌病例系列登记研究。从这些长期临床数据中找规律，看下非临床发现的致癌结果究竟有没有临床相关性。

再看下最后一款GLP-1受体激动剂。2022年，礼来开发的GLP-1/GIP受体激动剂替尔泊肽上市。替尔泊肽开展了2年大鼠和6个月转基因小鼠的致癌性研究。在小鼠短期致癌性研究中，当暴露量为预期临床暴露量的12倍时，替尔泊肽未显示致癌性。在大鼠长期研究中，当暴露量与临床暴露量相当（安全边际≈1倍）时，替尔泊肽导致所有剂量组的C细胞腺瘤发生率增加；高剂量组的C细胞癌发生率增加。当然，这种C细胞增生/肿瘤发生率增加在其他GLP-1受体激动剂（如利拉鲁肽、度拉糖肽、司美格鲁肽）中也有发现，推测具有啮齿类特异性。但与“纯GLP-1受体激动剂”不同，替尔泊肽会导致人类血清降钙素升高，因此无法排除其对人类的潜在相关性。替尔泊肽同样喜提上市后15年甲状腺髓样癌病例系列登记研究。所以，直到2022年，关于GLP-1受体激动剂引起的啮齿类动物甲状腺C细胞肿瘤到底有没有人体相关性，人体长时间注射这类产品到底会不会有致癌风险，还是没有确切结论，依然一片疑云。所以，大部分GLP-1受体激动剂2025年最新标签中依然保留着致癌风险提示的黑框警告。

按理说，GLP-1受体激动剂都用了那么多年了，2型糖尿病和肥胖又是很大的人群，应该有很多临床回顾性分析和确凿的结论了吧。实际情况是，公开的临床数据互相矛盾，有的认为GLP-1受体激动剂可能与甲状腺癌风险升高存在关联，且风险随用药时间延长（1-3 年及更久）呈上升趋势。与接受钠-葡萄糖共转运蛋白 2（SGLT2）抑制剂单药治疗的患者相比，使用GLP-1受体激动剂治疗的 2 型糖尿病患者出现甲状腺增生和甲状腺癌的风险显著升高。更多研究认为 GLP-1受体激动剂的使用可能与甲状腺癌风险增加无关（Lin et al. Biomarker Research,2025）。这些研究结果的异质性可能源于研究设计、人群特征和所用药物制剂类型的差异。

最后

致癌疑云围绕GLP-1受体激动剂已经快20年了。毫无疑问，啮齿类动物出现的甲状腺C细胞肿瘤或者癌是GLP-1受体激动剂相关的，只不过人体C细胞表面的GLP-1受体表达量低于大小鼠，风险也随之降低。只能说，好在是甲状腺肿瘤，好在即使有，发生率也很低。不过，从时间推算，利拉鲁肽按照FDA要求开展的上市后15年甲状腺髓样癌病例系列登记研究将于近期完成，估计能有结论。现阶段，对于有MTC个人史或家族史的患者，以及患有MEN2的患者，依然是高风险，临床禁用。

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