万字深度｜硅谷抗衰新锐NewLimit创始人：衰老是生物进化遗留的Bug，AI是重写生命程序的终极工具

在本次深度对话中，嘉宾是抗衰老科技先锋公司NewLimit的总裁兼联合创始人Jacob Kimmel，作为表观遗传重编程专家，他曾在谷歌旗下抗衰老公司Calico担任首席研究员，博士毕业于加州大学旧金山分校，开发了从延时成像数据中推断细胞状态如何随时间推移而变化的方法。

NewLimit成立于2021年，由加密货币平台 Coinbase联合创始人Brian Armstrong、谷歌风投（GV）合伙人Blake Byers以及Jacob Kimmel 博士共同创立，目标是研发能够重编程衰老细胞以延长健康寿命的药物。今年5月，NewLimit宣布完成1.3亿美元B轮融资，公司估值达8.1亿美元。

Jacob Kimmel的观点极具颠覆性：衰老并非生命必须接受的宿命，而是进化过程中未曾优化的领域。他指出，由于自然选择更关注早期繁殖而非长期生存，长寿并未成为进化的优先目标；高死亡率环境、基因组优化的约束以及资源分配的“人口周转”逻辑，共同导致了衰老机制的普遍存在。

因此，衰老不是由单一“坏基因”引起，而是多系统、多层次的累积性退化，而我们有机会通过科学手段，绕过进化的局限，主动干预这一过程。

NewLimit 正致力于实现这一愿景。他们采用“表观遗传重编程”技术，利用转录因，试图将衰老细胞的表观基因组重置回年轻状态。

而面对这一极其复杂的调控网络，传统实验方法已力不从心。Kimmel强调，AI正是突破瓶颈的关键：通过AI模型分析海量的单细胞基因组数据，可以预测数以亿计的转录因子组合效果，从而高效筛选出最优干预方案。

Kimmel 展望了一种通用生物平台的未来，通过构建一个能够预测任意基因扰动效果的基础模型，未来的新药研发将不再是“从零开始”，而是基于已有知识的复合式进步。

NewLimit 正在垂直整合这一技术栈——自产数据、自建模型、自研药物——如同早期的AI公司构建专属大模型，他们正在打造属于自己的“生物学GPT”。

最后，Kimmel 也深刻反思了制药经济模型的变革。长效抗衰老药物面临“保险周期短于疗效周期”的支付困境，未来可能需要“按疗效付费”或“跨保险公司成本分摊”等创新机制。同时，随着治疗效果变得可感知，直接面向消费者的模式（DTC）将兴起，推动医疗从“疾病管理”转向“健康增强”。

Jacob Kimmel 的洞见提醒我们：生命是一个可被理解、可被优化的动态系统。在进化未曾踏足的领域，人类智慧与技术的结合，或将重新定义“老去”的意义，开启一个以健康寿命为核心价值的全新时代。

注：受限于篇幅等因素，在保留原意的基础上对原始部分语句进行了删改调整

主持人：今天我非常荣幸能采访Jacob Kimmel，他是NewLimit的总裁兼联合创始人，这家公司正试图通过表观遗传重编程（epigenetically reprogram），让细胞恢复到更年轻的状态。

Jacob Kimmel：非常感谢你的邀请。

主持人：好的，第一个问题：为什么进化似乎“轻易”地让我们衰老死亡？从第一性原理来看，原因是什么？我知道进化关心的是后代延续。但如果我们活得更久、更健康，不是可以生更多孩子，也能更好地照顾子女和孙辈吗？是否存在某种“多效性效应”，使得抗衰老机制反而会阻碍我们长期保持年轻？

Jacob Kimmel：我认为可以从几个不同的角度来探讨这个问题。

首先，进化是否真的有动力去让人活得更久、更健康？也就是说，是否存在足够的“选择压力”来推动长寿？

其次，有没有反向的压力，反而抑制了长寿？

第三点是关于约束。如果我们把基因组看作一组参数，把自然选择看作优化器，那么它的实际运作就会受到一些约束。你一次只能进行这么多次突变。你必须以特定的方式利用这些步骤来更新你的基因组。

先看积极的一面：如果一个人活得更久、更健康，确实可能生育更多后代，也能更好地帮助子女抚养孙辈，这在理论上是有优势的。但问题在于：一个人在什么条件下才能活得足够长，以至于这种表型（phenotype）能够被选择，以及这种情况发生的频率有多高？

这里就要提到“基线死亡风险”（baseline hazard rate），即是“你在任何特定一天死亡的可能性”。这包括了所有因素：因衰老导致的疾病、从悬崖上掉下来，或者脚被石头刮伤导致感染并因此死亡。

从我们掌握的最佳证据来看，基线风险率非常非常高。即使没有衰老，你也不太可能达到健康的极限。这意味着，能活到老年的人非常少。既然大多数个体活不到老年，那么自然选择就很难“看到”那些有利于长寿的基因突变——因为这些基因还没来得及发挥作用，个体就已经死了。换句话说，长寿带来的好处“信号太弱”，不足以驱动进化去优化它。

主持人：关于这一点，那些试图预测人工智能的人经常会讨论，进化花了巨大代价才发展出人类智能。但如果智能其实并不难，只是进化受限于其他因素，那也许意味着未来AI可以轻易超越我们。你刚才的说法其实提出了另一个独立观点：如果死亡风险很高，你就必须尽快成熟、独立、生育——不能当太久的“孩子”。

Jacob Kimmel：你必须为群体贡献资源，不能只是一个吃白食的人。

主持人：显然，人类的大脑比其他灵长类动物更大。我们也有更长的青春期，这可能有助于我们利用大脑额外的容量。但是如果你让青春期太长，你就会在有孩子之前死去。换句话说，也许智能本身并不像我们想的那么难进化出来，只是种种现实约束，限制了它的充分发展。

Jacob Kimmel：我非常同意。在生物学中，当你想设计某种特性——无论是抗衰老、高智商，还是高效的蛋白质生产——你首先要问：进化是否花了大力气去优化它？ 如果答案是“是”，那我们想超越它就会非常困难；如果“不是”，那可能还有“唾手可得的成果”等待我们去发现。

我们还可以进一步思考：如果一个人能在一生中持续积累智慧，比如在65岁时依然拥有强大的流体智力（fluid intelligence），这难道不是优势吗？但问题是，在进化历史上，能活到65岁的人极少，所以自然选择几乎没有动力去保留那些能维持晚年智力的基因。

这是我自己的一个假设，有一些有趣的现象。例如，在数学领域，大多数伟大的发现都发生在大约30岁之前，为什么会这样？

你可以给出许多社会原因。但这在几个世纪以来都是如此吗？这在世界上许多不同的独特文化中都是如此吗？这在东方文化和西方文化中都是如此吗？我觉得这不太可能。

一个更简单的解释是，在人类进化过程中，25到30岁是成年人口的主流年龄。因此，流体智力在这个年龄段达到顶峰，可能是被强烈选择的结果。

所以，我们的寿命、发育节奏、智力变化曲线，其实是和进化环境密切互动的结果，而不一定是最优设计。

主持人：这其实像一个“长期强化学习”问题：目标是最大化后代数量，但回报信号要等二三十年才出现。相比之下，如果AI模型连几小时的中期目标都难以学习，那进化能跨越20年的时间跨度，已经很了不起了。

关于流体智力达到顶峰这一点，不仅仅是许多领域的成就都在30岁之前达到顶峰。在许多情况下，如果你看看有史以来最伟大的科学家，他们的许多最伟大的成就都是在同一年完成的。

Jacob Kimmel：是的，奇迹年（annus mirabilis）。

主持人：对，没错。牛顿，大概什么时候？21岁时完成了光学、万有引力、微积分。

Jacob Kimmel：你知道亚历山大·冯·洪堡（Alexander von Humboldt）的故事吗？

主持人：不知道。

Jacob Kimmel：亚历山大·冯·洪堡是历史上最著名的科学家之一，现在却有点被人遗忘了。他曾有一次去南美洲的探险，他爬上了钦博拉索山，观察到了在不同纬度和海拔高度重复出现的各种生态层。所以实际上，就是在这一年里，他构思了我们对植物学和选择压力的许多现代理解。

主持人：有趣。

Jacob Kimmel：关于“是否有任何东西在对抗长寿？”如果你采取一种“自私的基因”的世界观——这实际上是基因组为了基因组的传播而进行优化，它并不是为了优化任何一个个体。

如果你能够让一个群体成员活得更久，但你没有同时抵消他们随着时间的推移而下降的健康水平——这意味着你可能延长了最长寿命但你没有完全消除衰老——那么，作为那个人边际年份及其自身卡路里消耗的函数，对基因组贡献的净卡路里，会少于你允许那个人死亡并实际上拥有两个20岁的年轻人所贡献的卡路里。

因此，有一个概念是，一个在人口统计学上充斥着许多年长个体的群体，即使他们的生育能力在生命后期持续了一段时间，实际上对基因组的增殖来说也是负面的。实际上，基因组应该在最大健康状态下优化周转和人口规模。

主持人：这让我想到一个有趣的类比：在训练AI模型时，我们会使用正则化（regularization）来防止模型“走得太远”——比如限制思维链的长度。衰老就像是生命的一种“正则化”，来防止个体过度占用资源。

Jacob Kimmel：另外一个角度是优化约束。这里另一个机器学习的比喻会有所帮助。我们知道，一个两层的神经网络理论上可以拟合任何函数（即“通用逼近器”），我们可以在形式上证明这一点，但在实践中无法做到。

我认为我们的基因组作为参数，进化作为优化算法，也面临类似的挑战。

如果突变太多，容易引发癌症等疾病；如果太少，又无法适应环境。所以进化只能选择一个折衷方案。

然后，同时尝试多少种基因变异还取决于种群有多大。历史上人类种群规模有限，意味着进化“并行尝试”的能力很弱。

此外，在人类进化过程中，最大的生存威胁之一是传染病。因此，大部分基因更新都集中在增强免疫、抵抗疾病上，而不是延长寿命或延缓衰老。

所以，当我们问“为什么进化没有让我们永生？”时，我们必须意识到：这需要一连串极其特殊的条件——长寿必须带来巨大优势，不能有反向代价，还必须有足够的进化压力持续推动。而现实中，这些条件几乎从未同时满足。

主持人：为什么人类没有进化出自己的抗生素？

Jacob Kimmel：这是一个很好的问题。抗生素从何而来？我们可以合成它们。它们主要是其他细菌或真菌的代谢物。

比如青霉素，就是亚历山大·弗莱明偶然发现的：他在培养皿中看到一种霉菌周围没有细菌生长——因为这种霉菌分泌了一种能杀死细菌的化学物质。

表面上看，似乎没有理由不能在哺乳动物基因组中编码一段“抗生素盒”。 但这样做的挑战是总是在进行的进化竞争。

听起来似乎人类也应该能在哺乳动物基因组里编码一个“抗生素盒子”，让身体自己制造抗生素，但问题没那么简单。

这是一种类似于《爱丽丝镜中奇遇记》中红皇后的典故——你必须拼命奔跑，才能停留在原地。

当你观察病原体与宿主的相互作用，你会发现它们在相互竞争中进化得非常快。这是一场军备竞赛。每当一种细菌进化出一种新的逃避机制，占据这个生态位的真菌就会进化出一些新的抗生素。

造成两者之间竞争的部分原因是，它们都拥有非常庞大的种群规模，相当于大规模的模拟并行计算。同时，因为它们是原核生物，它们可以承受非常高的突变率。

我想要说的是，细菌和其他类型的微生物非常擅长构建这些复杂的代谢级联反应，这对于制造抗生素是必要的。为了维持竞争，有必要保持相同的突变率和种群规模。即使我们人类基因组偶然制造出一种抗生素，大多数病原体也可能会很快突变并绕过它。

主持人：这是否意味着，在进化史上存在数百万种“原始抗生素”，它们本可以起到抗生素的作用，但现在，所有细菌基本上都进化并绕过了它们？

Jacob Kimmel：这里有点超越我自己的知识范围，但我认为是肯定的。我无法给出直接的证据，但有一些这样的例子。

例如，细菌为了对抗噬菌体，它们拥有像CRISPR系统这样的东西。你可以去查看那些间隔区（spacers），也就是告诉CRISPR系统“你要去哪个基因组？你在哪里切割？”的单个引导序列，你会发现其中一些引导序列非常古老，表明这些细菌的祖先曾与特定病原体战斗过。

在哺乳动物中，我了解得更清楚一些，我们确实有病原体和宿主共同进化的例子。在人类基因组中，我们有一个叫做TRIM5alpha的基因，它实际上曾经抵抗过一种类似HIV的病毒SIV。

然后，一个已不存在的内源性逆转录病毒带来了挑战，以至于基因组调整了防御系统，结果牺牲了对 SIV 的抵抗力。你可以看到，我们的DNA代码中到处都是这种病毒的潜在拷贝。

然后这种特定的逆转录病毒灭绝了，原因不明，但我们没有重新恢复我们的宿主防御机制的这一部分。

所以现在的情况是，TRIM5alpha正在保护人类免受一种已不存在的病毒的侵害，但我们可以编辑这个基因，来获得抵抗HIV的能力。

主持人：要在基因组中形成一个能特异性结合SIV病毒的DNA序列，需要多个碱基精确匹配，如果靠随机逐个突变，几乎不可能实现

Jacob Kimmel：要解释这一问题，就需要提到基因复制。

我们的基因组有一个很好的特性，那就是它可以简单地复制和粘贴。现在我有了两个基因A的拷贝，我可以在原始拷贝中保留我的原始功能。然后这个新拷贝实际上可以相当自由地突变。因此，我可以容忍大量的突变，而不会有什么坏事发生。

所以当进化有一个新问题要解决时，它不必从头开始。它从上一个最接近解决这个问题的基因参数拷贝开始，然后对这些参数进行迭代和微调，而不是必须要让“基因组中某个随机的序列成为一个基因”。

主持人：这太吸引人了，回到衰老的话题，你可能担心长寿疗法只能部分修复衰老，而非彻底逆转。实际上，这正是抗衰老研究面临的默认现实——因为进化本身从未致力于对抗衰老。正由于衰老不是由单一原因引起的，而是一系列复杂过程的累积，进化也就没有动力去逐一修复每一个环节。尽管一些长寿倡导者相信，未来会出现一种能“一劳永逸”解决所有衰老根源的终极疗法，但你的进化论观点提醒我们：衰老是一个多因素、多层次的过程，而自然选择从未试图全面解决它。

Jacob Kimmel：你说得对。我认为衰老没有单一的根本原因，而是由多层分子调控共同导致的。比如，我目前专注于表观遗传学，研究如何改变细胞的基因表达，这确实能解释很多问题。但这并不意味着只要关闭某个“坏基因X”，就能彻底解决衰老。

更可能的情况是，当我们最终开发出延长健康寿命的药物时，它们并不会一次性修复所有问题。相反，这些药物可能让你多获得许多年健康时光，但衰老仍会缓慢进行，各种问题依然会逐渐出现。

主持人：所以NewLimit采取了什么方法，让你们认为有可能找到衰老的真正原因？

Jacob Kimmel：我们正在研究一种叫做“表观遗传重编程”的技术。简单来说，我们利用一种叫“转录因子”的基因。我喜欢把它们想象成基因组的“乐队指挥”。它们本身不直接执行太多功能，但能附着到特定的 DNA 片段上，指挥哪些基因开启、哪些关闭。最终，它们在 DNA 上和周围的蛋白质上留下化学标记，形成了“表观基因组”。

这回答了一个根本性的生物学问题：为什么我们所有的细胞都有相同的基因组，但功能却截然不同？比如，你的眼球和肾脏拥有相同的基因代码，但功能不同，这正是因为表观遗传密码告诉细胞要从基因组中调用哪些基因，从而定义了它们的功能。

现在我们发现，表观基因组会随着年龄增长而退化。那些告诉细胞该使用哪些基因的标记会改变，导致细胞无法在正确的时间使用正确的遗传程序来应对环境。这让我们更容易生病，对各种损伤的抵抗力也更弱。

我们的希望是，通过将表观基因组重塑回年轻时的状态，就能解决许多疾病。这些疾病的一个重要成因就是细胞功能不如年轻时。我们正在努力寻找能真正重塑表观基因组的转录因子组合，让它们将化学标记重新调整回你年轻时的状态。

主持人：如果你们只是通过这些转录因子对细胞进行广泛改变，会不会同时以有害的方式修改细胞状态的其他方面？

Jacob Kimmel：我多么希望它能简单点。不，这很有可能。每个转录因子都会结合到基因组中的成百上千个位置。这就像你在调整一个非常复杂的系统。这些转录因子针对的是广泛的程序，而衰老的过程并不完美，所以找到一个能让你“倒退”的组合可能很棘手。

这正是我们寻找这些转录因子组合的关键过程。我们必须确保它们不仅能让衰老细胞恢复年轻状态，还要避免任何潜在的有害影响。我们通过多种方式来衡量：

首先，我们进行“看起来像”的检测。我们测量细胞正在使用哪些基因。随着年龄增长，细胞使用的基因会不同，我们想知道我们能否让一个衰老细胞根据它所使用的基因，看起来像一个年轻细胞。

更重要的是，我们会深入到功能层面进行检测：我们能让一个衰老细胞像年轻细胞一样执行其功能吗？比如，我们能让肝细胞更好地处理代谢物和毒素吗？或者让T 细胞更好地对病原体做出反应吗？这些才是治疗疾病真正重要的因素。

山中伸弥（Shinya Yamanaka）这位诺贝尔奖得主曾发现，只需使用四种转录因子，就可以将一个成年细胞完全变回一个年轻的胚胎干细胞。这是一个惊人的证明，表明你只需开启四个基因，就能同时重编程一个细胞的类型和年龄。

然而，挑战在于你同时也在做很多其他事情。你正在改变它的类型，这可能是病理性的。如果你在体内这样做，它可能会导致一种叫做畸胎瘤的肿瘤。

我们不仅在细胞使用的基因层面进行测量，还会检查细胞的身份。我们必须确认：它看起来仍然是正确的细胞类型吗？它还是肝细胞吗？还是T 细胞吗？如果不是，那可能就是病理性的。

我们还会检查其他潜在的病理状况，比如细胞是否过度炎症，或者是否可能发生过度的赘生性增殖。在将这些分子注入人体之前，我们会在动物体内进行功能检查，列出一份可能遇到的风险清单，并确定性地、凭经验地测量出这些风险实际上没有发生。

主持人：这可能听起来有点傻，但为什么你们需要一个AI模型来做这些？山中伸弥不是只靠系统性地排除因子，就找到了那四种转录因子吗？为什么我们不能用同样的方法，找到让细胞变年轻所必需的因子？

Jacob Kimmel：我希望它能那么简单。你说的完全正确，山中伸弥确实用相对较少的资源就完成了这项壮举。这个问题问得非常好。为什么同样的过程不能适用于重编程其他细胞状态的问题，比如让衰老细胞像年轻细胞一样，或者让患病细胞像健康细胞一样？

我认为山中伸弥的问题有两个非常独特的特点，而许多其他类型的问题不具备。这也是他如此杰出的原因——大部分科学的成功在于选择对的问题。

第一个特点是，衡量成功的标准非常简单。他从成纤维细胞开始，这是一种非常容易识别的细胞，在显微镜下就能看出它的样子。而他要重编程的目标——胚胎干细胞，也很容易辨认。这些细胞很小，生长得非常快，并且会形成3D结构。他甚至建立了一个简单的报告系统：当细胞变成干细胞时，它们会变蓝。

第二个特点是，他正在转化的细胞分裂和生长得非常快。即使成功的效率非常低（比如万分之一），一旦有细胞成功了，它就会疯狂增殖，形成肉眼可见的菌落，你可以用手指都能数出来。这使得即使是罕见的成功，也能很容易被检测到。

衰老问题就复杂多了。

首先，测量非常困难。一个衰老的肝细胞和一个年轻的肝细胞，从表面上看非常相似，它们之间的区别非常细微。不像山中伸弥的案例，没有一个简单的二元分类器能告诉你是否成功了。你需要非常复杂的分子测量。

我们使用的关键技术叫做单细胞基因组学。我们可以打开一个细胞，对它正在使用的所有mRNA进行测序，从而得到一个完整的细胞状态图景。基于这些数据，我们可以训练一个模型来区分年轻和衰老的细胞。

其次，成功不会被放大。我们不能像山中伸弥那样，让细胞疯狂增殖，因为那可能会变成癌症。药物的标准比实验室发现要高得多。你不能只有0.001% 的成功率，然后等着细胞生长一大堆来治疗病人的疾病。你需要它在一次性针对许多细胞时就相当有效。

穷举法根本不可行，转录因子大约有1000到2000种，如果你想尝试一到六种因子的组合，可能的组合数量高达10的16次方。要对所有这些组合进行详尽的筛选，所需进行的单细胞测序量，比全世界所有实验室的总和还要多出许多个数量级。

这就是AI 模型的用武之地。我们可以进行稀疏抽样，测试大量的组合，然后训练模型来预测这些干预措施的效果。模型可以学习每个转录因子对衰老细胞的作用，以及它们在组合中的相互作用。然后，我们可以利用这些模型在计算机上预测哪些组合最有可能达到我们想要的状态，也就是将衰老细胞带回年轻状态。

简而言之，山中伸弥的发现之所以可以用相对简单的方法，是因为成功很容易被测量，并且能够被放大。而当我们面对像衰老这样更复杂的问题时，我们需要一个能够搜索更大范围空间、并且能达到更高标准的工具，而这个工具就是AI。

主持人：所以我们可以把这些转录因子看作是“基方向”（basis directions），通过组合它们，我们可以得到各种不同的效果。你的观点是，进化在设计这些转录因子时，赋予了它们相对模块化、自包含的效果，并且它们能以可预测的方式协同工作，所以我们能利用这个特性来实现自己的目的？

Jacob Kimmel：完全符合我的观点。一个很好的证据就是发育的工作方式。你和我都起源于一个单细胞，然后变成拥有数百种不同细胞类型的人类。当你观察细胞如何被指定独特命运时，你会发现这是通过一组组转录因子完成的。定义完全不同命运的转录因子组合实际上彼此非常相似。进化已经优化到只需在一个组合中换入或换出一个转录因子，就能获得相当不同的效果。

同样，许多这些转录因子在基因组中是重复的。因为突变是随机的，进化需要一个基础，让微小的变化能产生相对较大的表型变化。这就像进化策略，你无法对损失函数求梯度，所以你创造一堆参数副本，随机修改它们，然后计算梯度来找到最佳方向。我认为进化也是以类似的方式工作，所以它需要许多微小的编辑，才能在最终结果上产生有意义的步长。

主持人：就像是在上面设计一个小的LoRA（低秩适应，Low-Rank Adaptation）。

Jacob Kimmel：在某种程度上是这样。为什么基因组需要转录因子呢？为什么不让它变得更简单？一个可能的解释是，拥有转录因子使得基因组基质上非常少量的碱基对编辑，就能导致非常大的表型差异。如果你破坏一个转录因子，就可以删除体内一整种细胞类型。如果你将一个转录因子重新定位，就可以显著改变数百个下游基因的反应。这使得转录因子成为绝佳的药物靶点。在某些方面，它们可能是进化赋予我们的，用来操纵基因组更广泛架构的杠杆。

主持人：这听起来好像我们能在代码库里找到几行被注释掉的“去-衰老”代码，然后取消注释就行了？

Jacob Kimmel：我不确定是不是那样，但我可以给你一个有时会用的比喻，虽然可能有点“尴尬”，但我猜你可能会喜欢。你可以这样想，如果你考虑注意力机制是如何工作的——查询、键、值——转录因子就像查询。它们结合的基因组序列就像键。基因就像值。事实证明，这种结构允许你在编辑空间中，只改变其中一个嵌入向量，就能获得截然不同的性能或输出。所以我认为，这种结构在生物学中反复出现是很有趣的，就像注意力机制似乎也存在于某些神经结构中一样。

主持人：这太有趣了。我之前的一位嘉宾特伦顿·布里肯（Trenton Bricken）就写过一篇关于大脑如何实现注意力机制的论文。

Jacob Kimmel： 没错。埃迪·张（Eddie Chang）也发现，人类大脑中可能存在位置编码。他将探针植入个体大脑，观察他们阅读句子。他发现某些表征似乎在句子中起着位置编码的作用，它们以某种频率放电，然后随着句子的进行频率增加，最后重置。这看起来和我们训练大型语言模型时所做的完全一样。

主持人：这太神奇了，我们学习大脑工作方式的方式，竟然是先尝试从第一性原理设计智能，然后发现我们所设计的东西，在大脑中都有一个神经上的对应物。

如果你的观点是正确的，那么我有两个问题。

首先，为什么那些想搞垮你的病原体没有同样利用转录因子？其次，为什么市面上没有更多直接针对转录因子的药物？

Jacob Kimmel：是两个很好的问题，答案也大不相同。

首先，确实有一些病原体会利用转录因子，一个著名的例子就是HIV。

HIV 是一种逆转录病毒。它以 RNA 形式开始，然后将其自身转化为 DNA，并将其塞进你的CD4+ T细胞的基因组中。它需要这套复杂的机制来控制何时制造更多 HIV 以及何时进入潜伏期，以便隐藏起来，让你的免疫系统无法清除它。

你可以用一种非常好的药物杀死体内所有正在积极制造HIV 的细胞。但随后，一些潜伏下来的细胞会重新激活。

主持人：类似于乙肝，对吧？

Jacob Kimmel：乙肝和丙肝都可以表现出这种潜伏行为，但HIV可能是其中最阴险的。

在某种程度上，我们现有的许多药物，其最终下游作用都会导致转录因子活性的改变，但由于转录因子的物理位置在细胞内，我们一直无法直接针对它们。

我们现有的许多药物，例如抑制某个可能与受体结合的细胞因子，或者直接阻断该受体，或者可能作用于某个特定的信号通路……它们的最终作用方式是，在该信号通路的下游，某个转录因子被开启或被关闭。

这又引出了一个问题：“为什么你不能直接针对转录因子呢？”

传统上，我们的小分子药物体积很小，可以穿过细胞膜进入细胞内部。但转录因子与DNA 的结合是一个非常大的表面，小分子很难破坏这种结合，更别说激活它了。它们进入细胞核后，能做的事情非常有限。

另一种方式是重组蛋白，例如抗体，但这些药物太大，无法穿过细胞膜，不能真正抵达转录因子。

现在改变这一切的是新的核酸和遗传药物。例如，我们可以用脂质纳米颗粒（LNP）包裹RNA，让它们穿过细胞膜进入细胞。

在细胞质中，我们可以制造一个转录因子的副本，然后它会像天然转录因子一样进入细胞核，发挥作用。

我们现在终于有了能将转录因子作为“一流”靶点来对待的工具，而不再是把它当作一个辅助性的、间接影响的目标。

主持人：这很有趣。所以我们现有的药物无法直接靶向转录因子，而是通过间接方式起作用。这引出了一个关于递送的问题。

Jacob Kimmel：你可以想象出很多种解决方法。我会缩小问题的范围。如果你能将核酸递送到细胞里，就相当于给基因组中的任何东西都找到了“药”。所以，这个问题可以简化为：如何将核酸特异性地送到我想要的任何细胞类型？

目前，人们主要使用两种方法，这两种方法都有一些缺点。

第一种是脂质纳米颗粒（LNP），你可以把它们当成“特洛伊木马”，里面装上核酸。通过改变脂肪成分或附着抗体，我们可以让它们进入不同的细胞类型。

另一种是病毒载体（AAV），病毒经过数百万年的进化，非常擅长进入我们的细胞。我们可以利用这一点。不过，这种方法有包装大小的限制，就像一辆很小的送货卡车，装不了太多东西。

这两种方法都非常有前景，即使几十年内没有其他方法出现，只是研究这两种方法我们仍然有成千上万的问题需要解决。

我有一个有点激进的观点：我们最终可能必须像我们自己的基因组解决递送问题那样，来解决递送问题。进化已经通过免疫系统为我们提供了解决方案。我们的T细胞和B细胞可以巡视全身，进入几乎任何组织。当它们感知到特定的环境信号后，就可以释放出特定的“货物”。现在，这些“货物”主要是用于杀灭病原体或召唤免疫系统其他部分的酶。

我的设想是，在长远的未来，我们递送核酸的方式，很可能是通过改造我们自身的细胞来执行这种复杂的功能。这些细胞可以与你共存多年，只有当你体内的环境真正需要时，它们才会释放药物。这样你就不需要每次用药都去看医生，而会拥有一个更复杂、响应性更强的回路。

细胞的另一个优势是它们很大，拥有巨大的基因组。你不需要局限于只能编码一两个基因的微小RNA，或者只有几千个碱基的 AAV 载体。你有数十亿个碱基对来编码复杂的逻辑和电路。我认为这最终会是递送问题得到解决的方式，尽管我们还有很长的路要走。

主持人：在某种程度上，我们用CAR-T疗法治疗癌症就是这种思路，对吧？我们取出T细胞，告诉它们去找到并杀死癌细胞。这是否说明它们能被递送到身体的每个细胞？

Jacob Kimmel：不，不是字面上的每一个细胞。它能覆盖你身体的几乎每一个细胞，但并非所有。身体里有一些“免疫特惠区”，比如大脑、眼睛和关节。它们对免疫系统来说是特殊的区域。这正是为什么病毒基因疗法通常专注于治疗这些区域的疾病，因为它们的药物是免疫原性的。有趣的是，所有病毒无法解决的疾病，可能正是细胞疗法能够解决的。所以两者可以互补，共同覆盖整个身体。

你的类比很恰当。CAR-T 疗法是一种双组分系统：一个用于感知的机制和一个用于递送的有效载荷。CAR-T 改造了第一部分——让 T 细胞去识别通常不会被靶向的癌症抗原，但保留了第二部分——免疫系统杀死细胞的有效载荷。这解决了免疫系统很难识别癌细胞的问题。

主持人：既然直接递送可能很遥远，那是否意味着我们只能在短期内治疗身体的某些部位？比如，只让肝脏变年轻，而身体其他部分仍然会衰老？

Jacob Kimmel ：我要赞扬一下递送领域的专家，他们目前是领先的。尽管还没有用于衰老的重编程药物，但已经有可以递送核酸的药物。

你不会看到那种孤立的健康益处。身体是一个极其相互关联的复杂系统。如果你能恢复哪怕是一个组织中一种细胞的功能，通常也会在许多意想不到的地方产生连锁反应。

骨髓移植和肝脏移植就是很好的例子。当老年人接受了年轻的肝脏后，他们患上其他几种疾病的风险降低了，总体生存率也更好了。这表明，肝脏等器官是内分泌器官，它们会向身体其他地方发出信号，帮助协调多组织的健康。

主持人：这和司美格鲁肽如此多的积极疗效很像

Jacob Kimmel：我认为这是一个很好的例子。司美格鲁肽是一种激素，而你的内分泌系统协调着身体中许多复杂的相互作用。

尽管关于其所有连锁益处的故事还没有完全揭示，但它证明了，作用于身体中极少数的细胞，也能在全身产生健康益处。

即使细胞递送没有像我设想的那样在2100 年出现，你仍然可以通过对单个细胞类型或组织进行年龄重编程，为个体增加几十年的健康寿命。

主持人：那么，你们需要的有效载荷有多大？

Jacob Kimmel：需要多少个转录因子？我认为这是一个可数的数字。

我们目前发现的大约在一到五个之间。这个数量足够小，可以被封装在目前的mRNA 药物中。而且，转录因子在基因组中的表达水平非常低，所以你不需要将很多副本送入细胞就能产生效果。我们预计，有效载荷的大小和剂量都不会成为限制。

主持人：这会是一种慢性治疗，还是只需要一次性给药？

Jacob Kimmel：原则上，可以是一次性的。表观遗传标记可以持续一个人类生命中的数十年。我们也有证据表明，通过靶向编辑，可以在实验室中让细胞持续分裂多年。现在已经有在猴子身上进行的实验，证明效果至少可以持续几年。

我不想夸大其词，但我们确实有数据显示，这些积极作用在给药后可以持续数周。所以，即使未来的治疗不是一次性的，你也可以想象每隔几个月给药一次，就能获得巨大的、持续存在的益处，这比每天都需要静脉注射要可行得多。

主持人：既然人类基因组中有1600个转录因子，那研究非人类的转录因子并观察它们可能产生的效果是否值得？或者说它们不太可能是正确的搜索空间？

Jacob Kimmel：我认为可能性较小。我的前提是，进化已经为我们提供了一套合理的“基础”，来驱动人类细胞可能想要达到的各种状态。我们要让一个衰老的细胞看起来像年轻的细胞，而年轻状态显然是由我们基因组里的转录因子组合编码的。我们并不想制造一个从未见过的奇异细胞。

即便如此，我们也不能保证抗衰老的最佳方案一定是天然转录因子的组合。山中伸弥的一位同事曾对SOX2基因进行突变，创造了一个“超级-SOX”，比天然的 SOX2 更有效地将体细胞转化为干细胞。这表明，即使是简单的改造，也能显著改善效果。

因此，最终我们开发的药物很可能是一种合成的、从未在自然界中存在过的基因，而不仅仅是天然基因的组合。

主持人：那么像皮肤下垂这种因为重力影响的衰老呢？这是一种细胞过程吗？细胞疗法将如何应对？

Jacob Kimmel：证据表明这可能不是一个纯粹的细胞问题。皮肤下垂是因为一种叫弹性蛋白（elastin）的蛋白质。我们只在发育期间制造和聚合这些弹性蛋白的长纤维。之后，你虽然会继续制造单个单元，但它们无法重新聚合，所以无法形成新的纤维来支撑皮肤。

因此，解决这类问题可能需要我们将细胞编程到超生理状态。你的身体里可能没有这样的细胞。这不是简单地让年轻细胞去制造更多弹性蛋白，因为它们也做不到。你可能需要从头设计一种细胞，让它能重新激发聚合过程，修复受损的纤维。

主持人：有意思。什么是“反摩尔定律”（Eroom's Law）？

Jacob Kimmel：这是个有趣的词。它是对“摩尔定律”的颠倒。摩尔定律说，计算密度会每隔几年翻一番。“反摩尔定律”则相反：在生物制药领域，每投资10亿美元所能发明的新药数量在持续下降。这种趋势从上世纪50年代就开始了。

主持人：在某种程度上，这和AI的缩放定律（scaling law）很像，投入越多，回报递减。但在AI领域中，这种趋势被用来吸引更多投资，而在生物技术中，它却压低了估值。

至少在AI方面，比如说训练一个通用模型。今年你花1亿美元训练一个模型，明年花10亿美元，后年花100亿美元。但它是一个通用的模型，不像药物更侧重针对性。

所以我想问，对于生物技术来说，一个通用平台会是什么样子？

Jacob Kimmel：为什么投资模式如此不同？我认为有两个关键原因。

第一个是，在AI领域中，人们期待最终能达到通用人工智能（AGI），它的回报将是巨大的。但在生物制药领域，每发现一种新药所带来的潜在回报并没有显著增加。成本在增加，但投资回报率却没有同步上升。

另一个是，AI通过更大的投资可以解决更广阔的市场。但在生物技术中，开发一种针对特定疾病的药物，并不意味着你更容易治疗另一种疾病。传统的生物技术公司只能在制造针对某个特定基因的分子方面积累专业知识。

生物学中的通用模型会是什么样子？我认为它关键在于如何将AI的的缩放定律（scaling law）引入到生物学中。

首先，要找到能治疗大多数人的药物。传统药物通常针对的是非常小众的疾病，这限制了它们能产生的价值。但衰老是一个影响所有人的过程，任何真正成功的抗衰老药物的潜在市场可以是地球上的每一个人

其次，我们需要建立模型，将一种药物的成功转化为下一代药物成功概率的增加，传统上我们做不到这一点。

药物发现中最困难的部分，不是如何制造抗体，而是弄清楚要靶向什么。我们常常不知道应该干预哪个基因才能真正治疗疾病。一个公司即使擅长制造针对某个基因的抗体，当他们去治疗另一种疾病时，仍然不知道应该追逐哪个新的靶点。

主持人：我看到的另一种说法是，小分子药物有个“金发姑娘问题”（Goldilocks problem）。它们必须足够小才能进入细胞，但又必须足够大才能干扰转录因子。这难道不是最大的问题吗？

Jacob Kimmel：当你限制条件为必须使用小分子的情况下，确实有许多靶点是很难成药的。但你可以用许多其他方式来对付这些基因。然而，人类可以患上的疾病数量，以及可以干预的基因组合数量，却是天文数字。

你可以做一个简单的思想实验：把10 个顶尖的药物开发者关在一个房间里，让他们写下他们最有信心的靶点-疾病配对，这些配对只需要一个分子就能解决。他们写出的清单会相对较短，根本无法涵盖人类病理学的全貌。

如果唯一的问题是药物无法成药，那么我们应该能在最佳的动物模型中治愈这些疾病，因为我们可以用转基因系统来直接改造动物的基因组。但对于大多数疾病，我们并没有这样的例子。

主持人：那么，你所说的那个通用平台是什么样的？一个能让每个微小发现都增加下一次成功几率的平台？

Jacob Kimmel：解决这个问题的方式有很多。今天最常见的一种，也是人们常说的“虚拟细胞”。这是一个模糊但重要的概念。大多数人正在做的是，测量一些分子或细胞形态，然后通过开启或关闭一些基因来扰动它，并测量细胞状态如何变化。

这个想法是，生物学中有很多相互关联的信息。如果我测量细胞在某个时刻正在使用的所有基因，我就可以很好地了解其中大部分的复杂性。我可以拿一堆健康的细胞和一堆患病或衰老的细胞，比较它们的档案，然后问：“我能用什么干预手段，将一个状态转移到另一个？”

关键在于，你无法组合性地扫描所有可能的基因组合。基因组中有大约20000 个基因，一次数百个的组合都不是疯狂的想法，所以可能的组合数量是天文数字，你根本无法全部测试。

希望是，通过对这些组合进行稀疏采样，我们可以训练一个模型来预测：当我进行某个扰动时，细胞最终会处于什么状态？一旦有了这样的模型，我们就可以在计算机上（in silico）搜索所有可能的方式，并潜在地发现能让患病细胞恢复到健康状态的靶点。这就是通用模型的另一个版本，在这种模型中，药物发现的成功率可以实现复合增长。

主持人：你基本上描述了NewLimit正在研究的模型之一，既然你们收集了这么多数据，为什么不也用我们最终可能关心的所有其他效应来标记它，最终得到一个通用的“虚拟细胞”，而不仅仅是预测细胞是否看起来老？

Jacob Kimmel：我们今天实际上两者都做。我们训练这些模型时，输入是细胞最原始的样子，比如一个典型的衰老细胞，以及我们使用的转录因子的表征。我们从蛋白质基础模型中提取这些表征，这使得我们的模型一开始就很“聪明”。然后，我们可以让模型拥有多个“头”，就像大语言模型（LLM）一样，每个“头”都负责不同的预测。

其中一个“头”就是预测每个基因的表达情况。我不是在问模型我是否想要这种结果，我只是问它会是什么样子。同时，我们也有一些更像“价值判断”的“头部”，比如“我相信这个转录组看起来更像一个年轻细胞”，然后基于这个判断进行优化。

但你可以对任意数量的额外“头”做同样的事情，虽然不是我们现在的主要目标，但这正是我们更宏大、更普遍的愿景。

主持人：这和大语言模型（LLM）非常相似。首先是预训练，建立一个通用的世界表征，然后是针对特定目标的强化学习。你描述的过程也是如此：首先学习基因扰动对细胞的广泛影响，然后才进行价值判断：“如何才能产生我想要的效果？”这让我对它更乐观了。

Jacob Kimmel：我也这么认为，这个类比非常恰当。虽然我们目前没有使用强化学习，但我认为问题的普遍简化方式是相似的。这回答了你早先关于如何实现药物发现复合回报的问题。

你可以拥有一个像你所说的基础模型，它仅仅预测：这些扰动如何改变细胞中哪些基因被开启或关闭。然后是另一个完全不同的任务：你到底希望开启和关闭哪些基因？我们对这个问题的看法是，在许多不同的疾病中，年龄都是最强的预测因子之一。如果我们能让细胞更年轻，即使这不是一个完美的解决方案，它也会极大地有益于患者，并帮助我们大多数人在正式生病之前保持健康。

这就像在大语言模型中，你必须创建特定的强化学习环境。在药物发现中，你同样需要明确你试图优化的任务的价值函数。换句话说，你想要工程化的细胞状态是什么？这有点像是下一代药物靶点。你不仅需要知道要干预哪些基因，还需要知道你正在为哪种细胞状态进行工程化。

主持人：那你会有标记员，通过点击细胞图片来标记：“这个看起来年轻。这个看起来老。”

Jacob Kimmel： 也许吧。我的朋友Cole Trapnell说，这更像是把发育生物学家锁在一个房间里。

主持人：你描述的这套方法似乎和Perturb-seq非常相似。

Jacob Kimmel：Perturb-seq在 2016 年有三篇论文几乎同时发表，是一个非常重要的技术。

主持人：Perturb-seq差不多有十年历史了。我猜我们还在等待它本应带来的重大突破。为什么过了这么久，它才开始产生影响？

Jacob Kimmel：这是一个很好的问题。最初，这项技术是由几个顶尖实验室共同创造的。你可以把它的基本原理看作：将一个条形码附加到你植入细胞的新基因上，当你打开细胞时，你不仅能测量它使用的每一个基因，还能读取条形码，知道你开启或关闭了哪些基因。

那么，为什么花了这么长时间？主要有两个原因：

一方面，过去打开细胞并对它们进行测序非常糟糕且昂贵。随着时间的推移，每细胞测序的成本从美元降到了美分，测序仪也更便宜了。

数据的不稳定是另一个因素，起初你只有大约50% 的时间能弄清楚你植入了什么扰动。如果你无法正确标记数据，就像给每个试管都贴错了标签，你根本无法进行有效的科学研究。

这些技术上的问题已经得到了解决，而且我们现在可以将这些低效的过程串联起来，进行大规模操作。例如，像我们NewLimit这样的团队可以在一天内完成数百万个细胞的实验。这在几年前是闻所未闻的。

主持人：如果这与大型语言模型（LLM）的动态相似，那么一旦这项技术成熟，你得到了虚拟细胞的GPT-3版本。

那么未来会不会出现许多公司，只负责构建“虚拟细胞”平台，然后出租给其他需要进行特定实验的公司？

现在NewLimit似乎是同时在做这两件事：你们既在构建“虚拟细胞”平台，又在解决一个特定的应用问题——衰老。这就像2018年的Cursor说要从头构建自己的LLM来支持其应用，而不是依赖一个基础模型公司。你们是不是把整个技术栈都整合起来了？

Jacob Kimmel：这是一个很好的类比。我们可以把自己看作是，2018年创立的Cursor，但我们同时也在努力构建一个更小、更具体的 LLM 来支持我们的应用。我们正在解决的问题是更通用的“虚拟细胞”问题的一个子集。

我们试图预测的是：“转录因子组合会对特定细胞类型的年龄产生什么影响？”我们只研究几种细胞类型，因为这些是我们认为目前可以用药物有效递送的类型。如果我们能解决这个问题，我们就可以很快制造出一种药物。

从某种意义上说，我们是在这个巨大的参数空间中划定一个区域，并说：“如果我们能在这个小区域内学习效应的分布，对我们来说就非常有价值，我们可以制造出惊人的产品。”

我认为这个类比非常恰当。我们确实在这里进行了垂直整合。我们以专有方式生成自己的数据，因为在这个特定领域，我们的数据集比世界其他地方的总和还要大得多。这使我们能够构建我们认为最好的模型。

这就像我们现在正处于20世纪80年代初，刚刚开始思考如何创建第一个网页。我们正在这个小众环境中生成自己的数据，构建高质量的语料库，然后在此基础上构建第一批产品。在生物学中，目前还没有一个像互联网那样的公共数据产品，所以我们必须自己动手。

主持人:很有趣。这其实不只是NewLimit的问题，而是整个制药行业面临的挑战。未来人们该怎么赚钱？比如现在我们已经有来自国外的GLP-1药物，可以通过灰色市场轻松买到。

Jacob Kimmel：关于灰色市场的问题，我先不深入讨论，因为那更多是地缘政治和知识产权执法的问题，我不太有资格评论。

但我想说，传统制药公司依然能获得大部分回报，一个重要原因是：在美国，大多数药品支付是通过保险公司完成的，而不是消费者直接购买。

举个例子，如果你可以选择：从国外某个网站买一瓶来路不明的药，或者通过医生开处方，用很低的自付费用拿到真正的替尔泊肽（Tirzepatide），绝大多数患者都会选后者。虽然你我可能习惯从海外网站买东西，但普通人不会这么做。所以我认为灰色市场目前还不是个大威胁。

更深层的问题其实是：长效药物如何报销？

如果一种药的效果要五年甚至十年后才显现，而普通人每三到四年就换一次保险公司，那谁愿意为未来的健康收益买单？没有一家保险公司有动力去支付一个他们看不到回报的治疗。

不过，有几个可能的解决方式。一个是“按疗效付费”（Pay-for-performance）：不是一次性付清药费，而是根据药物是否持续有效，逐年支付。比如你打一针，效果持续十年，每年付十分之一，前提是每年评估确认它还在起作用。

但这也有挑战：你怎么证明药还在起作用？像基因疗法，我们可以直接检测基因是否表达，这比较容易。但如果效果是长期的、综合性的，比如减少了心脏病、糖尿病的发病率，那就更复杂了。

另一个思路是，把这类疗法的经济模型，和《平价医疗法案》中对待“既往病史”的方式结合起来——患者可以自由更换保险公司，不会因为已有疾病被拒保。也许我们可以规定：一旦某人接受了这种长效治疗，后续所有保险公司都必须承认其价值，并共同分担成本。

我认为未来会出现更多直接面向消费者（DTC）的模式。比如礼来公司推出的 LillyDirect，患者可以直接从药厂买药，绕开药房、药品福利管理公司（PBM）和复杂的保险流程。这样不仅效率更高，还能确保药品质量。

随着这些药物带来的好处越来越“可感知”——比如你确实变得更健康、更有活力——消费者会主动想要，而不是靠医生劝你吃药。这种模式一旦成熟，支付方式也可以像买车或买房一样，分期付款。这就能摆脱当前保险周期短的限制。

主持人:我关心这个问题，是因为医疗支出已经占到美国GDP的20%，而且还在增长。但其中绝大部分是用来管理现有的疗法——这当然重要，但远远比不上把这笔巨资用来研发新疗法。我们能不能让这20%的投入，更多地用于创造未来能改变生命的药物，而不是只是支付医生和护士去维持现状？

还有，即使某种疗法本身的制造成本只有几十美元，但从整个系统来看，可能每位患者要花上万美元——因为要医生开处方、做检查、持续监测……你觉得这些成本差异合理吗？

Jacob Kimmel: 你说得很对。目前，药品本身只占美国医疗总支出的约 7%，剩下的都是服务、管理、住院等成本。

主持人:如果我们真发明了“逆龄技术”或长期健康干预手段，医疗支出占GDP的比例会怎么变？是会暴涨，因为大家都去开药？还是会下降，因为人们不再得那么多病？

Jacob Kimmel：我认为后者更可能。原因很简单：医疗支出高度集中在生命末期。比如，Medicare（美国老年医保）大约三分之一的费用，花在患者生命的最后一年。当人病重时，医疗成本是爆炸式增长的。

如果有一种药，比如肠促胰岛素类药物，或者细胞重编程药物，能让人长期保持健康，避免几次住院或重症治疗，那整体医疗支出其实是下降的。你只是把钱从“治疗系统”转移到了“预防系统”。

而且，制药是医疗行业中唯一一个随着技术进步而变得更高效的部分。一旦药物过了专利期，价格大幅下降，每个人都能用更低的成本获得更好的治疗。这就是我们知识产权制度的设计逻辑：老药变便宜，新药不断出现。

所以如果你问：“作为病人，你希望生在哪个时代？”答案永远是：越接近现在越好。因为你用同样的钱，能买到比过去多得多的医疗价值。

主持人：最后一个问题。制药公司为每种新药投入数十亿美元，但他们似乎还没有建立起通用的平台或模型来降低研发成本。你提到Perturb-seq技术从2016年就有了，而你们拥有最多的这类数据。那么，像礼来、辉瑞这样的大公司，他们在做什么？他们是也在建通用模型，还是仍然坚持“每种药都定制开发”的老路？

Jacob Kimmel：我先澄清下，我们在一个非常具体的领域——组合性过表达转录因子用于细胞重编程——拥有远超他人的数据量。特别是关于试图对细胞年龄进行重编程的数据，我们遥遥领先于全球。

回到你的问题：如果你去问大药企的研发负责人，“你们在建通用AI模型吗？”

我会说，一些公司有专门的AI创新团队在尝试，里面也有很多聪明人。但整体趋势是：现代制药公司越来越像风险投资机构。

他们把大部分早期研发外包给小型生物技术公司，自己则专注于后期临床试验、审批和商业化。你看到的很多新药，虽然最后是辉瑞、礼来上市的，但最初的研发其实来自初创公司。

事实上，每年获批的新药中，大约70%最初源自小型生物技术公司，尽管大部分研发经费还是记在大药企账上。

主持人:听起来，这又是一个“脱媒”的过程。

Jacob Kimmel：造成这种成本差异的一个主要原因是：大部分临床试验是由大型制药公司主导和承担的。许多生物技术公司会与制药公司合作开展试验，而试验恰恰是整个研发过程中最昂贵的部分。所以，并不是说大药企效率低下，而是他们的角色更偏向于后期开发和规模化——这部分本身就成本高昂。

他们中的一些人会坦率地说：“这些创新想法确实令人兴奋。我们设有外部创新部门，如果内部没有相关项目，就会积极寻找正在做这类工作的初创公司进行合作。”

你可以这样理解当前的市场结构：大量小型生物技术公司构成了创新的生态系统，它们负责早期研发；而大型制药公司则形成一个相对集中的“买方寡头”，负责推动产品进入后期临床并上市。

对于那些已经准备好进入一期、二期临床试验的治疗资产来说，虽然潜在买家数量有限，但这个阶段的资产交易市场其实非常活跃。正是这种流动性，使得合作和授权交易得以频繁发生。这也是许多行业领导者所描述的现实。

当然，也有例外。比如，罗氏在2013年收购了基因泰克（Genentech），如今其研发由Aviv Regev领导——她是我最敬佩的科学家之一，比我聪明一千倍。她正是单细胞测序等关键技术的奠基人之一，现在带领着一个庞大的团队持续进行前沿研究。

所以，并不是每一家大药企都完全依赖外部创新。但整体来看，将早期研发外包给初创公司、自身聚焦后期开发的模式，仍是当前行业的普遍趋势。

主持人:这太引人入胜了，非常感谢你来播客。

Jacob Kimmel：谢谢。

—The End—