因涉嫌性骚扰被开除，mTOR研究先驱远走捷克从新建立实验室，如今再发Nature

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

David Sabatini，1968 年出生于美国纽约，因mTOR相关研究而闻名世界。1994 年，在博士期间，他发现了 mTOR 蛋白，并揭示了它是雷帕霉素的直接作用靶点。1997 年博士毕业后，他加入了麻省理工学院 Whitehead 研究所，建立了自己的实验室，2006 年拿到终身教职，2008 年入选 HHMI 研究员，2016 年当选美国国家科学院院士（时年48岁）。

年少成名的David Sabatini，科研生涯可谓一帆风顺，对mTOR 的功能、调控及其在癌症等疾病中的作用做出了众多关键贡献。迄今为止，他发表了超过 200 篇论文，其中有超过 70 篇论文发表于Cell、Nature、Science三大顶刊，论文总被引次数超过 19万，H 指数高达 160。

而这些荣誉与辉煌，在 2020 年 10 月戛然而止。一位女性研究员向麻省理工学院 Whitehead 研究所的新任所长投诉，称David Sabatini 对其进行了性骚扰。2021 年 8月，David Sabatini被迫从麻省理工学院 Whitehead 研究所辞职，并被资助其科研经费的 HHMI 解雇。

不久后，David Sabatini向法院起诉了指控自己性骚扰者和麻省理工学院 Whitehead 研究所所长 Ruth Lehmann，他在给法庭的文件中称自己是这起虚假指控的受害者，自己是被报复性指控。而这起虚假指控摧毁了自己的专业和个人声誉，也结束了自己卓越的科研生涯。

2022 年 5 月，纽约大学计划聘用David Sabatini，但因遭到部分学生或教职员工的抗议而未果。

在美国难以继续进行研究工作的David Sabatini于 2023 年 11 月接受了捷克科学院的职位，在捷克科学院有机化学与生物化学研究所建立了新的实验室，继续进行 mTOR 相关研究。

2025 年 8 月 20 日，David Sabatini团队与斯坦福大学医学院Kacper Rogala团队合作，在国际顶尖学术期刊Nature上发表了题为：Structural basis for the dynamic regulation of mTORC1 by amino acids 的研究论文。该研究解析了氨基酸动态调控 mTORC1 的结构基础。

mTORC1是一种蛋白复合体，在细胞生长、代谢和生存的调控中发挥着核心作用，该复合体由 mTOR、 Raptor、 mLST8、 PRAS40 和 DEPTOR 组成。其中 mTOR 作为复合体的催化核心，是 雷帕霉素（rapamycin）的靶点；Raptor 作为支架蛋白，与 mTOR 结合参与调控蛋白质合成；mLST8 调节复合体稳定性，参与能量代谢调控；PRAS40 通过与 Raptor 结合抑制复合体活性；DEPTOR 作为调控蛋白参与复合体组装与功能调控。

氨基酸通过Rag GTP 酶激活mTORC1，而 Rag GTP 酶的活性受GATOR 超级复合体调控，该超级复合体由 GATOR1、KICSTOR 和营养感知枢纽GATOR2组成。

GATOR2 形成一个八角形笼状结构，其独特的WD40 结构域 β-螺旋桨可与 GATOR1、亮氨酸传感器Sestrin1/Sestrin2（SESN1/SESN2）以及精氨酸传感器CASTOR1相互作用。这些传感器如何调控 GATOR2？它们结合相应氨基酸后又如何脱离 GATOR2？这些机制仍未被阐明。

在这项最新研究中，研究团队通过冷冻电镜技术解析了稳定态的 GATOR2 分别与 Sestrin2 或 CASTOR1 结合时的复合体结构。结果显示，两种传感器占据独特且互不重叠的结合位点，破坏这些位点将选择性损害 mTORC1 对特定氨基酸的感知能力。

sc-GATOR2、sc-GATOR2-Sestrin2 和 sc-GATOR2-CASTOR1 复合体的结构

该研究还解析了 Sestrin2 的空载状态（不与亮氨酸结合）结构，并表征了亮氨酸/精氨酸诱导的 Sestrin2 和 CASTOR1 结构重排——这些变化触发它们与 GATOR2 的解离。

传感器的结合会限制 GATOR2 中WDR24 的 β-螺旋桨结构域的动态性（该结构域是营养依赖性 mTORC1 激活的关键）。

基于上述发现，研究团队揭示了两个层级的调控机制——

别构信号传递：氨基酸充足性信号通过传感器传递至 GATOR2；

结构驱动激活：GATOR2 的构象变化最终导致 mTORC1 激活。

最后，研究团队表示，目前基于人工智能（AI）的蛋白质结构预测工具尚无法充分模拟营养传感器在配体或 GATOR2 结合时发生的构象变化。预计对 GATOR 复合体（包括其未解决的组分 KICSTOR 和调控因子 SAMTOR）进行实验结构测定，对于揭示 mTORC1 营养感知通路的调控逻辑以及理性设计调控其功能的药物至关重要。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09428-7