Cell子刊重磅： 陆军军医大学朱波等发现一种癌症治疗新靶点

CD8+T细胞排斥和肿瘤微环境（TME）功能障碍是抗PD-（L）1治疗最具挑战性的障碍之一。

2025年8月14日，陆军军医大学朱波、贾罄竹、刘新东共同通讯在Cancer Cell（IF=44.5）在线发表题为“DNASE1L3-expressing dendritic cells promote CD8+ T cell function and anti-PD-(L)1 therapy efficacy by degrading neutrophil extracellular traps”的研究论文，该研究发现表达DNASE1L3的树突状细胞通过降解中性粒细胞外陷阱促进CD8+T细胞功能和抗PD-（L）1治疗疗效。

该研究报道了肿瘤浸润树突状细胞（DC）特异性表达脱氧核糖核酸酶DNASE1L3与癌症患者抗PD-（L）1治疗的有利结果正相关。DCs中的DNASE1L3条件敲除通过损害CD8+T细胞的浸润和效应器功能，导致肿瘤生长增强，并降低抗PD-L1的治疗效果。相反，注射DNASE1L3可促进CD8+T细胞浸润，减少TME中的耗竭，显著延缓肿瘤生长并增强抗PD-L1反应。DNASE1L3+DCs可以降解抑制肿瘤中CD8+T细胞空间分布的中性粒细胞外陷阱，从而在人类癌症中建立细胞毒性CD8+T细胞中心。该研究揭示了DC在调节肿瘤内CD8+T细胞中的作用，并确定DNASE1L3是改善抗PD-（L）1治疗的有前景的靶点。

免疫检查点阻断（ICB）疗法在治疗癌症方面取得了显著成功，但其疗效仍然局限于少数患者和适应症。低的原发反应率和有限的持久生存益处强调了阐明ICB无反应机制和确定有效治疗靶点以提高ICB疗效的必要性。

CD8+T细胞浸润对于ICB疗法的成功至关重要。肿瘤中CD8+T细胞丰度较高可以预测ICB治疗的有利结果；相反，CD8+T细胞排斥与ICB抵抗有关。除了浸润外，有效的抗肿瘤免疫反应和持久的ICB疗效还取决于CD8+T细胞的功能。事实上，明确的证据表明，肿瘤微环境（TME）中的各种因素导致CD8+T细胞功能障碍，表现为效应器功能的丧失和最终终末衰竭。值得注意的是，一些新发现表明，CD8+T细胞功能受其固有中枢的严格调节。

机理模式图（图源自Cancer Cell）

特别是，肿瘤内树突状细胞（DC）已被证明可促进CD8+T淋巴细胞浸润并放大肿瘤内的CD8+T细胞核反应，独立于其抗原提呈能力。因此，DC和CD8+T细胞之间的这种潜在正调节关系可能为增强癌症免疫力和抗PD-（L）1疗法的反应提供了一个以前未被认识的药物靶点。

在这里，研究人员发现了DC在决定CD8+T细胞介导的抗肿瘤免疫和对抗PD-（L）1的反应方面的一个以前没有记载的功能，即通过其特异性表达DNASE1L3。具体而言，DNASE1L3+DCs通过降解中性粒细胞外陷阱来促进细胞毒性CD8+T细胞中心的建立，以缓解CD8+T细胞的空间排斥并保持细胞毒性。研究结果表明，靶向DCs中DNASE1L3的表达可以作为一种潜在的有效治疗策略，以增强对抗PD-（L）1的反应。

参考信息：

https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(25)00320-4