王晓东等团队揭示男性不育新机制

男性不育仍然是一个尚未满足的重要医学挑战，其分子机制尚不清楚，且缺乏有效疗法。

2025年8月14日，NIBS/清华大学王晓东，首都医科大学田龙和Sironax生物公司DianrongLi共同通讯在PNAS（IF=9.4）在线发表题为“Stress granule–mediated ZBP1 activation drives necroptotic cell death in non-obstructive azoospermia and testicular aging”的研究论文。该研究鉴定出一个由应激颗粒介导的程序性坏死通路，作为非梗阻性无精子症（NOA）的关键驱动因素。

NOA 是男性不育的一种严重形式，其特征为精子发生缺失。环境或生理应激可激活 eIF2α 激酶，诱导应激颗粒的形成，并促使 ZBP1 和 RIPK3 招募进入细胞质复合物。该复合物的组装触发 RIPK3 的激活、MLKL 的磷酸化，并导致精原细胞和支持细胞的程序性坏死。Zbp1 或 Ripk3 的基因敲除可保护小鼠免受热应激诱导的睾丸退行性变，确立了它们在应激诱导睾丸损伤中的关键作用。重要的是，在人类老化睾丸中同样观察到该通路的激活，这将应激反应性程序性坏死与病理性不育以及更广泛的生殖老化过程联系起来。这些发现揭示了一种此前未被认识的机制，该机制将细胞应激反应与男性生殖系统中的程序性细胞死亡相耦合。

男性不育影响了全球约15% 的夫妇，其中无精子症——即精液中完全缺乏精子——是最为严重的类型之一。非梗阻性无精子症（NOA）是无精子症的主要形式，其特征为睾丸功能衰竭。尽管在临床上普遍存在，但其分子机制仍然知之甚少。同样，睾丸老化也会导致精子发生减少，然而，将不育与衰老联系起来的细胞过程仍未明晰。

程序性坏死是一种受调控的炎症性细胞死亡形式，已在神经退行性疾病、病毒感染和组织损伤中被广泛报道，但其在不育中的作用尚不清楚。在老龄小鼠的精原细胞和支持细胞中观察到程序性坏死的激活，同时在老龄人类睾丸中也检测到磷酸化 MLKL 的富集；然而，驱动这种激活的机制仍未阐明。

p-MLKL信号与衰老睾丸中的应激生物标志物相关（图片源自PNAS）

在本研究中，作者证明NOA 是由应激颗粒诱导的、通过 ZBP1–RIPK3–MLKL 通路介导的程序性坏死所驱动的。作者显示环境应激可触发 eIF2α 激酶的激活和应激颗粒的组装，随后招募 ZBP1 和 RIPK3 以启动程序性坏死。在所有接受检测的 NOA 患者睾丸活检样本中，均观察到明显的磷酸化 MLKL 和应激颗粒标志物。Zbp1 或 Ripk3 的基因缺失可阻止小鼠热应激诱导的睾丸萎缩，从而证实了该通路的关键作用。值得注意的是，作者还在老龄人类睾丸中检测到该通路的激活，揭示了不育与生殖老化之间的共同机制。

这些发现确定了应激颗粒介导的程序性坏死是男性生殖功能下降的重要驱动因素，并提示其为潜在的分子干预靶点。

https://doi.org/10.1073/pnas.2514837122