里程碑式突破！目前规模最大的阿尔茨海默病单细胞多组学研究，首次绘制疾病进程中表观基因组的动态变化图谱

全球超5000万阿尔茨海默病（AD）患者仍在等待突破性疗法。近日，麻省理工学院（MIT）、布罗德研究所联合多机构的科研团队在《细胞》（Cell）杂志发表里程碑式研究，通过单细胞多组学技术首次绘制了AD病程中表观基因组的动态变化图谱，揭示了染色质"松弛"与"信息丢失"如何直接驱动疾病恶化，并为部分患者保持认知韧性的机制提供了新视角。

破局从"蛋白质聚集"到"基因调控"：AD研究视角的关键转向

长期以来，AD的核心病理特征——β-淀粉样蛋白斑块与tau蛋白缠结——被视为疾病的主因，但针对这些蛋白的疗法屡屡折戟。越来越多证据表明，AD的发生远早于蛋白质聚集，其根源可能藏在基因表达的"调控网络"中。

"表观基因组就像基因的'音量开关'，决定哪些基因何时开启或关闭。"论文共同资深作者、MIT与布罗德研究所的计算机科学与人工智能专家马诺利斯·凯利斯（Manolis Kellis）解释道，"我们的问题是：AD如何改变这些'开关'？这些改变又如何影响脑细胞的功能？"

为解答这一问题，研究团队将目光投向了两个关键的长期队列——宗教秩序研究（ROS）与拉什记忆与衰老项目（MAP）。这两个队列跟踪了数百名老年人数十年的认知变化与脑组织变化，为分析AD不同阶段（早期、晚期）的分子差异提供了珍贵的临床-病理关联数据。

350万细胞核"解码"AD：单细胞多组学的突破

传统研究多基于脑区平均数据，难以捕捉细胞水平的异质性。而AD的复杂性恰恰源于不同脑区、不同细胞类型的差异化损伤——例如，内嗅皮层与海马体的神经元最早出现退化，而小胶质细胞（脑内免疫细胞）的异常激活则加速了病情。

研究团队采用了两项前沿技术：

• 单细胞核RNA测序（snRNA-seq）：从384个尸检样本（来自111名参与者，包括33名早期AD、21名晚期AD及57名健康对照）中分离出350万个细胞核，解析每个细胞的基因表达谱，识别不同细胞类型（如神经元、星形胶质细胞、小胶质细胞等）的转录特征。

• 单细胞核ATAC-seq：分析染色质可及性（即DNA区域是否"开放"，允许转录因子结合），绘制每个细胞的调控元件图谱，揭示基因"开关"的状态。

"这是目前规模最大的AD单细胞多组学研究。"凯利斯强调，"通过整合这两组数据，我们得以在单个细胞层面，观察AD如何重塑大脑的分子网络。"

表观基因组"双相变化"：从细胞耗竭到认知衰退

研究结果揭示了AD进展中表观基因组的"动态失衡"：

1、染色质可及性的"两极分化"：与健康对照相比，AD患者脑内活跃染色质（常染色质）的开放程度显著降低，而抑制性染色质（异染色质）的封闭状态被削弱。这种矛盾导致基因调控网络紊乱——本应活跃的神经功能相关基因被错误沉默，本应沉默的致病基因（如炎症因子）则被异常激活。

2、易受损脑区的"细胞危机"：在内嗅皮层、海马体等早期AD病理高发区域，关键神经元亚型（如记忆相关的锥体神经元）因表观基因组"松弛"而大量减少；同时，激活的小胶质细胞因持续应激进入"衰竭状态"，其清除异常蛋白、修复神经损伤的能力大幅下降，形成"炎症-损伤"恶性循环。

3、认知韧性的"表观保护盾"：部分患者的脑内细胞表现出表观基因组的稳定性——其关键基因的染色质开放水平与健康人相似，神经元亚型的功能特征得以保留。这类患者的认知衰退速度显著更慢，甚至部分保持了较好的记忆与执行功能。

"表观基因组的'侵蚀'（epigenomic erosion）与AD病理进展、认知损伤呈强正相关；反之，表观稳定则与认知韧性直接关联。"论文作者总结道，"这一发现首次将表观调控动态与AD的临床表型（如疾病阶段、认知功能）直接关联。"

从机制到治疗：表观基因组成新靶点？

这项研究的价值不仅在于揭示机制，更指向了潜在的治疗方向。

过去十年，针对β-淀粉样蛋白的抗体疗法（如Aducanumab）虽获FDA批准，却因疗效有限且副作用争议备受质疑。凯利斯指出，这可能是因为这类疗法干预的是AD的"下游事件"，而表观基因组的改变可能更早启动了疾病进程。

"我们的工作表明，AD的表观调控异常可能在蛋白质聚集前就已发生。"凯利斯说，"靶向表观调控因子（如染色质重塑酶、转录因子）可能更早阻断疾病发展，甚至逆转部分损伤。"

此外，研究团队强调，当前发现仅是"拼图的第一块"。未来需结合DNA甲基化、空间转录组、单细胞组蛋白修饰等多维度数据，进一步解析因果关系。例如：

• 哪些GWAS识别的AD风险变异通过表观调控影响疾病？

• 特定细胞类型的表观"脆弱性"是否可被药物逆转？

• 表观稳定是否能作为认知韧性的生物标志物，用于早期筛查？

"我们正在构建AD的单细胞多组学图谱，目标是让每个细胞的'分子故事'可被解读。"凯利斯表示，"这不仅能推动基础研究，更将为精准治疗提供'导航地图'——未来或许能根据患者脑内不同脑区的表观特征，定制个体化干预策略。"

行业与学界反响："里程碑式"的突破

对于这项研究，美国国立卫生研究院（NIH）神经科学部主任沃尔特·科尔（Walter Koroshetz）评价称："它将AD研究从'蛋白质聚集'的单一视角，拓展到了'基因调控网络'的动态维度，为理解疾病异质性提供了关键工具。"

业内专家认为，该研究的另一大意义在于其"开源"价值——团队公开了单细胞多组学数据库，全球研究者可基于此探索特定基因、细胞类型或通路的表观调控机制，加速药物靶点发现。

目前，研究团队已启动后续实验：一方面通过类器官模型验证关键表观调控因子的功能；另一方面与制药企业合作，筛选靶向染色质重塑酶的小分子化合物。"我们的终极目标，是为AD患者找到'刹车'表观侵蚀的方法，让大脑的'分子记忆'不再流失。"凯利斯说。

原文链接：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00733-0

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