PNAS丨巴雪青/魏民团队合作揭示DNA糖苷酶OGG1促进iTreg细胞分化缓解炎症性肠病的机制

有氧代谢的生物体不可避免活性氧（ ROS ）的侵扰， 8- 羟 鸟嘌呤（ 8-oxoG ） 是最常见的 DNA 碱基氧化损伤 类型【1, 2】。 8- 羟 嘌呤 DNA 糖苷酶 1 （ OGG1 ）能够特异性识别 这一损伤底物 并通过碱基切除修复（ BER ）途径修复 8-oxoG ，从而保障基因组的稳定性【3, 4】。有趣的是， 8-oxoG 倾向于发生在基因转录调控区，并且 OGG1 已被证明可以促进 细胞因子 / 趋化因子 的转录激活，导致肺部炎症【5, 6】。然而，近期研究表明 OGG1 在炎症性肠病（ IBD ）中具有抗炎作用【7】，但其潜在的分子机制尚不清楚。

近日，东北 师 范大学表观遗传学教育部重点实验室 巴雪青 / 魏民 团队合作在PNAS上发表的题为OGG1 augments the transcriptional activation ofFoxp3to promoteiTregdifferentiation for IBD alleviation的研究论文，报道了DNA糖苷酶OGG1在iTreg分化和炎症性肠病治疗中的关键作用。

iTreg 细胞是机体内功能强大的免疫抑制性细胞，其数量减少或功能缺陷是导致 IBD 等多种自身免疫性疾病的重要诱因【8, 9】。 iTreg 分化依赖其核心转录因子 Foxp3 的转录，该分子的表达标志 着 iTreg 的分化并赋予其免疫抑制功能【10】。 新 近 研究发现， iTreg 分化过程中伴随 且依赖于 大量的 ROS 产生【11】，然其中机制仍未被阐明。

该研究发现， iTreg 分化过程中 ROS 的不断积累，一方面导致 Foxp3 基因启动子和保守非编码序列 1 （ CNS1 ）和 CNS2 区 8-oxoG 的大量富集，另一方面导致 OGG1 被氧化使其与 8-oxoG 结合 但 却失去 DNA 损伤修复功能。进一步，通过 CUT&RUN 、 ChIP 和蛋白互作质谱等技术发现 OGG1 能够特异性的与 Foxp3 的启动子、 CNS1 和 CNS2 区的 8-oxoG 结合，并促进了转录因子 Smad3 的募集，从而增强 Foxp3 的转录激活。此外， OGG1 的结合也能够降低甲基转移酶 Dnmt1 的定位并增强 DNA 去甲基化酶 Tet1/2 的募集，从而促进了 Foxp3 启动子和 CNS2 区 CpG 位点的去甲基化。因此，该 项 研究揭示了 OGG1 通过基因序列水平的转录因子招募和表观遗传修饰水平的 DNA 甲基化双重机制促进 iTreg 分化。

值得注意的是，自然状态下 OGG1 有多种单核苷酸多态（ single nucleotide polymorphisms, SNP s ) ， 其中 Cys-326 等位基因频率在白种人中 约 为 2 0 % ，在亚洲人中为 40% 至 60% 。该突变 与 147 种疾病有关【12】。 该团队前期研究 工作指出，相较于野生型 OGG1 ， OGG1S326C 变体与 8-oxoG 的结合 增强，因而 OGG1 S326C 人源化小鼠比 OGG1 S326 人源化小鼠的肺部炎症更为严重 （ Han J. PNAS. 2025) 。而本研究 发现， OGG1S326C 变体在促进 iTreg 分化方面也比野生型 OGG1 更有效， OGG1 S326C 小鼠的 IBD 患病症状 较野生型小鼠 明显减轻。更重要的是，研究者们利用 UK Biobank 大数据并结合 IBD 患者的 DNA 测序揭示了 OGG1S326C 与 IBD 发病率呈负相关。此外， O8 是一种选择性 OGG1 抑制剂，可阻断碱基切除活性而不影响底物结合，研究者发现腹腔注射 O8 显著缓解了小鼠 IBD 症状，表明了 O8 给药很可能成为治疗 IBD 的一种有前景的治疗策略。综上所述，这些发现不仅扩展了人们对 OGG1 在转录调控中表观遗传作用的理解， 也加深了我们对有氧代谢演化适应赋予 8- 羟鸟嘌呤 /OGG1 的“遗传物质本身的 ROS 感知 / 信号读取者”的新功能对于机体在炎症性疾病中的保护意义。

东北师范大学表观遗传学教育部重点实验室青年教师田苗苗博士、郝凤奇博士和王新宇硕士为 该研究的共同第一作者，巴雪青教授和魏民教授为共同通讯作者。

原文链接：https://www.pnas.org/doi/epdf/10.1073/pnas.2424733122

制版人：十一

参考文献

1.Kasai, H. et al. Formation of 8-hydroxyguanine moiety in cellular DNA by agents producing oxygen radicals and evidence for its repair.Carcinogenesis7, 1849–1851 (1986).

2.Neeley, W. L. & Essigmann, J. M. Mechanisms of formation, genotoxicity, and mutation of guanine oxidation products.Chem. Res. Toxicol.19, 491–505 (2006).

3.Svilar, D., Goellner, E. M., Almeida, K. H. & Sobol, R. W. Base excision repair and lesion-dependent subpathways for repair of oxidative DNA damage.Antioxidants Redox Signal.14, 2491–2507 (2011).

4.Audebert, M., Radicella, J. P. & Dizdaroglu, M. Effect of single mutations in the OGG1 gene found in human tumors on the substrate specificity of the Ogg1 protein.Nucleic Acids Res.28, 2672–2678 (2000).

5.Hao, W. et al. Enzymatically inactive OGG1 binds to DNA and steers base excision repair toward gene transcription.FASEB J.34, 7427–7441 (2020).

6.Wang, R., Hao, W., Pan, L., Boldogh, I. & Ba, X. The roles of base excision repair enzyme OGG1 in gene expression.Cell. Mol. Life Sci.75, 3741–3750 (2018).

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8.Noack, M. & Miossec, P. Th17 and regulatory T cell balance in autoimmune and inflammatory diseases.Autoimmun. Rev.13, 668–677 (2014).

9.Lee, G. R. The balance of th17 versus treg cells in autoimmunity.Int. J. Mol. Sci.19, 1–14 (2018).

10.Fontenot, J. D., Gavin, M. A. & Rudensky, A. Y. Foxp3 programs the development and function of CD4+CD25+ regulatory T cells.Nat. Immunol.4, 330–336 (2003).

11.Saksida, T., Jevtić, B., Djedović, N., Miljkovic, D. & Stojanović, I. Redox Regulation of Tolerogenic Dendritic Cells and Regulatory T Cells in the Pathogenesis and Therapy of Autoimmunity.Antioxidants Redox Signal.34, 364–382 (2021).

12.Bravard, A. et al. Oxidation status of human ogg1-s326c polymorphic variant determines cellular DNA repair capacity.Cancer Res.69, 3642–3649 (2009).

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