抗栓又要防出血，口服抗凝药应用有8点必知！

*仅供医学专业人士阅读参考

一文理清！口服抗凝药的选择与应用。

撰文：常怡勇

在心血管疾病治疗中，口服抗凝药物的应用是预防和治疗血栓性疾病的关键手段。但由于疾病本身的复杂性、患者的个体差异以及抗凝药物的特性决定，其抗凝治疗存在不少矛盾和挑战。

以下抗凝用药要点你都掌握了吗？本文将结合首版《口服抗凝药物治疗管理路径专家共识》[1]进行总结，以供临床参考。

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目前常用口服抗凝药物有哪些？有何区别？

目前常用的口服抗凝药物主要包括维生素K拮抗剂（如华法林）和直接口服抗凝药（DOACs）。华法林的适应证广泛，但需频繁监测凝血功能；而DOACs适应证有限，但因其高依从性而逐渐普及，其应用范围正随临床研究的深入而不断拓展。

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什么时候只能选择华法林？什么时候只能选择DOACs？

临床抗凝治疗中需要根据不同血栓性疾病/状态选择不同的口服抗凝药物。

只能选择华法林且不能选择DOACs的疾病/状态是：（1）机械瓣膜置换术后；（2）瓣膜性房颤[指房颤合并风湿性瓣膜病（中至重度二尖瓣狭窄，二尖瓣面积≤1.5cm2）]；（3）抗磷脂综合征。

不能选择华法林只能选择DOACs的一种特殊情况是慢性冠状动脉疾病/外周动脉疾病，这时仅能采用的方案是利伐沙班2.5mg每日2次与阿司匹林联合（表1）。

表1 不同血栓性疾病/状态口服抗凝药物选择

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什么情况下需终身服用华法林？

华法林其抗凝效果通过国际标准化比值（INR）进行评估。不同疾病需要根据具体情况，确定适宜的抗凝目标和疗程。为确保治疗的安全与有效性，建议将INR在要求范围之内的总时间百分比（TTR）维持在65%以上，理想状态下应超过70%。

机械瓣膜置换术后，主动脉瓣（INR1.8~2.5）、二尖瓣（INR1.8~2.5）、三尖瓣（INR2.0~3.0）合并冠状动脉旁路移植术（CABG），要求终身服用华法林。

生物瓣膜置换术后，主动脉瓣（低出血风险，INR 1.8~2.5）二尖瓣（INR 1.8~2.5）、三尖瓣（INR 2.0~3.0）合并CABG（低出血风险，INR 1.8~2.5）要求服用华法林3-6月后长期服用小剂量阿司匹林（ASA）。也就是华法林+单个抗血小板药（SAPT）服用3~6月；之后服用双联抗血小板药物（DAPT），指小剂量阿司匹林联合氯吡格雷）至1年；之后长期服用SAPT。

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华法林的传统剂量调整方法是什么？

华法林中国人群的起始剂量一般是2.5~3.0mg/d，特殊患者如年龄≥75岁、肝功能不全、基线INR>1.3、充血性心力衰竭、恶病质、出血风险高和合用可增强华法林抗凝效果的药物（如胺碘酮等），初始剂量可适当降低，如1.25~1.5mg/d。

对于急性血栓，华法林初始治疗时常需叠加胃肠外抗凝药物，直至INR达到并稳定于目标范围内1~2d以上后停用肠外抗凝。

对于初次口服华法林的患者，建议每2～3d监测一次INR，待其稳定并连续至少2次达标后，可逐渐延长监测间隔至5~7d，再稳定至少2次后调整为每2周监测一次，视情况可延长至每4周监测一次，对于INR极为稳定的患者（至少3个月剂量维持不变），可考虑将监测周期延长至最长每12周一次。

对于抗凝效果不佳、特殊人群（孕妇、儿童、高龄等）、极端体质量或高出血风险等患者，可通过基因检测辅助进行华法林剂量调整，一般不推荐常规检测。

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华法林治疗药物过量出血，经停药治疗后出血停止，重启抗凝治疗需要考虑哪些因素？如何决定重启时间？

重启抗凝需考虑：①出血部位，即关键或非关键部位；②出血的来源是否明确并治疗；③出血机制（即创伤性或自发性）；④是否计划进行进一步的手术或操作干预。重启抗凝前应尽量纠正出血危险因素，包括急性肾功能不全、急性肝损伤、贫血、血小板计数偏低、药物相互作用等。

对于消化道大出血已控制且无抗凝禁忌证者，通常在7~14d后重启抗凝。对于颅内出血已控制且无抗凝禁忌证者，左室辅助装置患者可在2周左右重启抗凝，机械性心脏瓣膜或出血面积较小的患者可考虑更早地重启抗凝，但需要进行个体化的获益和风险评估。非瓣膜性心房颤动（NVAF）患者重启抗凝治疗的最佳时机在出血后8周左右，重启抗凝前应再次行脑部影像学检查。

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特殊人群应用DOACs治疗如何进行剂量调整？

（1）老人：大多数老年患者（包括≥75岁）通常应优选DOACs，因为服用DOACs的老年患者颅内出血风险低于华法林。建议根据患者肌酐清除率（CrcL）调整剂量。

具体药物，达比加群对≥75岁老年患者可使用110mg每日2次；利伐沙班在NVAF老年患者中可酌情减至15mg每日1次以减少出血风险，而对于静脉血栓栓塞（VTE）老年患者尚无明确减量建议；阿哌沙班在≥80岁髋膝关节置换术后患者中无需调整剂量；艾多沙班15mg每日1次能降低NVAF患者卒中/体循环栓塞风险且不增加大出血风险。

（2）儿童：我国药品监督管理局仅批准利伐沙班用于儿童VTE患者的治疗和预防复发，剂量参考说明书推荐剂量。

（3）妊娠期与哺乳期：DOACs在动物研究中均显示有生殖毒性，目前均不推荐用于妊娠期患者。对于哺乳期患者亦不推荐使用DOACs。

（4）月经期：通常月经期间无需调整DOACs剂量。若出现月经期大量出血，应首先查明并积极治疗原发病，不建议在月经期间随意降低DOACs的剂量或停药，否则，可能会显著增加患者的血栓风险。

注意：利伐沙班在经期引发大出血的发生率相对于阿哌沙班、达比加群和华法林更高。因此，对于服用利伐沙班期间出现经期大出血的患者，可考虑更换DOACs的种类，如换成阿哌沙班或达比加群。

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围手术期抗凝治疗如何停止或重启？

围术期华法林抗凝方案需考虑手术出血风险和患者的血栓风险。若手术出血风险较低，则不建议停用华法林；若出血风险较高，则建议术前停用华法林3~5d。同时根据患者血栓风险等级评估制订围手术期抗凝策略。如患者存在高栓塞风险（如机械瓣膜置换术后、3个月内发生卒中或短暂性脑缺血发作以及CHA2DS2-VASc或CHA2DS2-VASc-60评分≥6分），建议停用期间使用肝素类药物桥接，待手术止血充分后，评估栓塞风险决定是否重启华法林抗凝。

对于服用DOACs抗凝期间进行择期手术的患者，需根据肾功能、手术出血风险决定术前停用抗凝药物的时机。围手术期停用DOACs时不建议进行桥接抗凝。手术止血充分后应尽快重启抗凝方案，轻微出血风险可于手术后6h重启，低出血风险患者通常于手术后12~24h重启，高出血风险患者于手术后48~72h重启。

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服用DOACs期间发生出血，应如何处理和重启抗凝治疗？

应当充分评估出血部位、严重程度、血流动力学等因素。

对于轻微出血情况，如鼻出血、牙龈出血、皮肤小片瘀斑等，可采取支持性治疗，如机械压迫止血或小手术止血，考虑到DOACs的半衰期较短，停药1~2次后凝血功能通常会有所改善。

对于中度出血事件，如消化道出血、血尿等，可能需要补液、输血治疗，并立即查找出血原因进行针对性治疗。若DOACs最后一次服药时间在2~4h内，可尝试口服活性炭或洗胃以减少药物吸收。特别指出的是，达比加群可部分通过血液透析清除，其他DOACs则不能通过透析清除。

对于严重出血，尤其是危及生命的出血、关键部位出血（如脑出血）或导致血流动力学不稳定的出血，应立即给予特异性拮抗剂，如依达赛珠单抗用于达比加群的逆转，或Andexanet alfa用于直接Xa因子抑制剂的逆转。同时可考虑使用抗纤溶药物（如氨甲环酸、氨基己酸）、凝血酶原复合物、口服活性炭及输血治疗，必要时进行手术或内镜干预。

一旦患者出血情况得到有效控制，应全面评估患者的出血部位、血栓复发风险、再出血风险及患者个人意愿，制订个性化的DOACs重启策略。

参考文献：

[1]《口服抗凝药物治疗管理路径专家共识》编写组.口服抗凝药物治疗管理路径专家共识(2024)[J].临床药物治疗杂志，2024，22（9）：1-23.

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责任编辑：银子

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