Nature | 无烟之肺：探寻不吸烟肺癌的基因奥秘

撰文 |咸姐

肺癌作为全球范围内发病率和死亡率极高的恶性肿瘤之一，长期以来被认为与吸烟行为密切相关。然而，越来越多的研究显示，在全球范围内约250万肺癌患者中，有10%至25%的患者从未吸烟。这些不吸烟肺癌患者（ lung cancer in never smoker,LCINS）的发病机制与吸烟肺癌患者存在显著差异，其发病原因可能涉及遗传易感性 、环境污染、职业暴露等多种因素。值得注意的是，不吸烟肺癌的流行病学特征呈现出一定的地域和人群差异，例如在亚洲人群、女性以及有肺癌家族史的人群中更为常见。此外，不同地区的不吸烟肺癌发病率也存在显著差异，东亚和东欧地区的发病率明显高于北美和西欧地区【1-3】。尽管已有研究对吸烟肺癌的基因组特征进行了深入探讨，但对不吸烟肺癌的基因组特征及其背后的突变机制了解甚少。因此，开展针对不吸烟肺癌的大规模基因组研究，对于揭示其发病机制、寻找潜在的预防和治疗靶点具有重要意义。

为解析不吸烟人群肺癌基因组的突变特征，近日，来自美国国家癌症研究所的Maria Teresa Landi团队和加州大学圣地亚哥分校的Ludmil B. Alexandrov团队在Nature上在线发表 了文章The mutagenic forces shaping the genomes of lung cancer in never smokers，对871例未经治疗的不吸烟肺癌患者进行了深度全基因组测序（WGS）分析，涵盖了该人群中常见及罕见的肺癌组织学类型。通过构建大规模国际LCINS队列，研究系统评估了二手烟和空气污染的致突变作用，并首次实现了不同性别、种族以及28个空气污染水平各异的地理区域间突变特征的比对分析，揭示了不吸烟肺癌的基因组特征及其背后的突变机制。

本研究纳入了 “Sherlock-Lung”研究项目中的871名未经治疗的不吸烟肺癌，这些患者来自全球4大洲的28个不同地区，涵盖了多种肺癌组织学类型，包括腺癌、类癌、鳞状细胞癌等（图1）。研究人员对这些患者的肿瘤组织和匹配的正常组织进行了WGS（平均肿瘤覆盖度88×，匹配正常样本35×），并对这些数据进行了全面的分析。

研究人员首先 对样本中的单碱基替换（SBS）、小片段插入和缺失（indel, ID）、双碱基替换（DBS）、拷贝数变异（CN）和结构变异（SV）进行了全面分析，并采用de novo提取和COSMIC数据库比对的方法，识别了18种已知的突变特征，同时首次在不吸烟肺癌中发现了SBS40a （病因未知） 、SBS22a （马兜铃酸相关） 等新的突变特征， 同时发现一种新型indel特征ID24（短微同源缺失）。分析 还 检测到与同源重组缺陷（HRD）相关的SBS3和ID6特征，并在1例具有微卫星不稳定性的高突变样本中检测到了错配修复缺陷相关的特征SBS21和SBS44。此外，RTK-RAS通路基因融合（发生率<6%）和12%病例携带的DNA修复相关种系变异进一步丰富了LCINS的分子图谱。

图1 a）871例患者分布在4大洲28个地理位置；b） 基于组织学、遗传血统、地理区域、生物性别和被动吸烟状况的临床特征

随后，研究人员对其中737例肺腺癌样本的WGS数据进行了深入分析，识别了多种突变特征，包括SBS40a、SBS4、SBS2、SBS13等，并分析了这些特征在不同患者群体中的分布情况。分析结果显示，肺腺癌的基因组特征存在显著异质性，其中SBS40a是最常见的突变特征，贡献了最大比例的单碱基替换。研究还发现SBS22a在东亚患者中显著富集，尤其是在中国台湾患者中，提示马兜铃酸暴露可能是不吸烟肺癌的一个重要环境危险因素。进一步对驱动基因的突变情况进行分析发现，EGFR和TP53是不吸烟肺癌中最常见的驱动基因突变，分别占52.2%和30.5%，而KRAS突变在不吸烟肺癌中的比例较低，仅为6.5%。不同地区患者驱动基因突变频率存在显著差异，EGFR和TP53突变在东亚患者中更为常见，而KRAS突变在北美和欧洲患者中更为常见。 值得注意的是， EGFR突变与SBS40a突变特征显著相关，提示该突变特征可能在EGFR突变的发生中起到重要作用，而且EGFR突变与TP53野生型病例的肿瘤突变负荷增加有关。此外， 86.7%的EGFR外显子19缺失被归因于与辐射暴露相关的ID8特征，而APOBEC相关特征在驱动突变生成中的作用相对有限。这些结果 揭示了驱动基因突变与肿瘤基因组特征之间的复杂关系，而类癌肿瘤和鳞状细胞癌分别占总体队列的7.0%和3.6%，在突变负荷、突变特征和驱动突变方面与腺癌存在显著差异。

与此同时，研究人员 比较了不吸烟肺癌患者与吸烟肺癌患者的基因组特征，发现吸烟肺癌患者中显著富集了与吸烟相关的突变特征SBS4和SBS100，而不吸烟肺癌患者中SBS40a突变特征更为常见，其突变负荷显著高于吸烟患者。此外，在不吸烟肺癌患者中，SBS4突变特征虽然存在，但其突变负荷远低于吸烟患者，且与EGFR热点突变（如p.L858R）显著相关，提示在不吸烟患者中可能存在其他环境因素（如空气污染或职业暴露）导致SBS4突变特征的出现。为此，研究人员进一步 评估了该队列中的SBS4特征及其他样本突变是否源于二手烟暴露或高浓度空气污染。研究结果显示，尽管暴露于二手烟的患者SBS突变负担略有增加，端粒长度比有所下降，但这些变化并未与特定的突变特征或驱动基因突变显著相关。此外，SBS4突变特征在暴露于二手烟的患者中并未显著富集，表明二手烟对不吸烟肺癌的突变影响较小，其致癌性可能不如主动吸烟显著。相反，分析结果发现，生活在高PM2.5地区的患者，其SBS、DBS和indel的突变负荷显著增加，端粒长度也显著缩短。高PM2.5暴露与特定突变特征（如SBS4、SBS5和ID3）的增加显著相关，这些特征与烟草吸烟相关的突变特征相似。这些结果表明，生活在空气污染严重的国家会使人体产生更多的体细胞突变，这些突变会形成特定的突变特征，并且还会增加 TP53 突变的发生率，提示空气污染可能是不吸烟肺癌的一个重要环境危险因素。

综上所述，本研究对WGS的LCINS进行了全面突变特征分析，凭借迄今为止全球范围内的最大规模队列，精确量化了LCINS中各类突变特征的流行程度与强度，并系统评估了这些特征在不同组织学类型、遗传背景和地理区域间的变异模式。尽管LCINS的突变特征主要源于内源性过程，但本研究重点发现：（1）马兜铃酸暴露与中国台湾地区LCINS发病相关；（2）二手烟致突变效应较弱；（3）空气污染既可作为诱变起始因子，又可能促进肿瘤克隆扩增。这些发现凸显了环境诱变因素在塑造不吸烟人群肺癌基因组中的重要作用。研究结果不仅丰富了我们对不吸烟肺癌发病机制的认识，还为未来的精准医疗和预防策略提供了重要的科学依据，研究发现的一些新的突变特征和驱动基因也为开发新的治疗靶点和生物标志物提供了潜在的方向。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41586-025-09219-0

制版人： 十一

参考文献

1. Sun, S., Schiller, J. H. & Gazdar, A. F. Lung cancer in never smokers—a different disease.Nat. Rev. Cancer7, 778–790 (2007).

2. World Health Organization & International Agency for Research on Cancer. Tobacco Smoke and Involuntary Smoking: IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans Vol. 83 (WHO & IARC, 2004).

3. Toh, C. K. et al. Never-smokers with lung cancer: epidemiologic evidence of a distinct disease entity.J. Clin. Oncol.24, 2245–2251 (2006).

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