Nature：保住这个蛋白，或可精准对抗炎症，攻克炎症衰老！

「抗炎」几乎是每个抗衰爱好者的必修课。但做到“科学抗炎”貌似很难，因为yan症可能也分轻重急缓与“好坏”。

比如，短暂的发炎（急性yan症）并非坏事，是免疫系统在遇到外伤或感染的保护机制。而作为衰老标识之一的慢性yan症，往往对身体产生长期刺激、打乱免疫系统，导致组织损伤、心血管问题、慢性J病风险增加等，这才是需要解决的棘手问题。

然而，我们目前许多抗炎手段，在努力扑灭促衰的慢性yan症的同时，还削弱了我们身体正常的防御机制。那么，怎么样既能精准地抑制促进衰老的慢性yan症，而又不回“误伤”保护我们免受外界侵害的“急性yan症”呢？

昨天，在国际顶刊《Nature》上的一篇研究中，来自哈佛、杜克等顶尖机构的科学家们发现了一个蛋白“开关”，针对它，就能够精准区分这两种yan症，做到“只抗慢性yan症”的精准抗炎[1]！

区分“好坏”yan症的关键

那么，要找到慢性yan症与急性yan症的核心区别，应该从何下手呢？研究者在过去的研究中早已发现了“端倪”，这个关键就在——自噬过程[2]。

没错，就是派派经常提到的自噬。自噬是细胞自身的“废物回收再利用”过程，它有助于分解细胞内的“垃圾”蛋白、“报废”的细胞器等，帮助细胞抵抗衰老。当然，这个过程中，一些促生yan症的分子和侵入病原体也会被一并“吃掉”，所以自噬对抗炎也十分关键。

而研究者在探索自噬的过程中，竟然意外发现了一个只随着慢性yan症而变化的蛋白——WSTF蛋白：

1. 当细胞处于慢性yan症状态时（如模拟衰老状态或低剂量促炎诱导），细胞核内的WSTF蛋白水平会持续、显著地下降。

2. 而当细胞遭遇急性、强烈的yan症信号刺激时，细胞核内的WSTF的水平却稳如泰山，几乎不受影响。

图注：WSTF蛋白只在慢性yan症下减少，急性刺激（左）WSTF水平稳定；而持续慢性刺激（右）WSTF逐渐减少

简单来讲，就是只有在慢性yan症条件下，WSTF蛋白才会减少！难道，它就是研究者们梦寐以求的、区分两种yan症状态的分子信号吗？

WSTF是细胞核内负责管理基因表达开启与关闭的蛋白。在健康状态下，WSTF会找到那些编码促炎因子的基因，把它们紧紧包裹起来，“关闭”其表达，是防止促炎基因过度表达的“天然屏障”[3]。

经验证，WSTF的缺失的确引发了衰老和yan症的失控：首先，衰老细胞中，WSTF的缺失导致了一系列促衰、促炎信号分子（SASP）的表达增强，更容易将衰老和yan症“传染”给周围健康细胞。反之，如果在衰老细胞中重新补足WSTF，SASP的水平则被有效抑制。

图注：WSTF缺失对衰老相关分泌表型（SASP）的影响

并且，当研究者诱导小鼠肝细胞衰老，同时阻止WSTF的表达后，这些小鼠出现了强烈的yan症反应，大量免疫细胞聚集在肝脏；而正常的小鼠的免疫系统则能有效地清除衰老细胞，yan症水平也更低。

图注：WSTF的缺失在体内引发强烈的yan症反应，肝脏中聚集了大量免疫细胞，而WSTF补足则有效控制了yan症

也就是说，WSTF的缺失不仅在细胞层面放大yan症，在整个身体中也会传播衰老、促炎，甚至引发yan症风暴。而研究者发现，在身体处于慢性yan症的长期压力下，这种WSTF缺失的情况就可能会发生——

研究者发现，在慢性yan症状态下，细胞的“自噬回收”会变得异常活跃，甚至在存储细胞遗传物质的细胞核内也会发生自噬，这个过程叫做“核自噬”。

其中，有一种名为GABARAP的蛋白能够进入细胞核，精准地识别并“抓住”WSTF蛋白，接着把WSTF强行从细胞核里“拖拽”出来，再按照“程序”送入细胞质里的溶酶体中，将WSTF降解销毁。

图注：在衰老细胞中，WSTF蛋白（绿色荧光，会因酸性环境猝灭）被运送到溶酶体（蓝色）中降解，只留下耐酸的红色荧光信号，证实了其被自噬系统清除

如此，那些原本被它牢牢锁住的yan症基因，就会开始疯狂转录，制造出源源不断的yan症因子，于是，yan症的小火变得无休无止，最终推动各种慢性J病的发生和发展。

而最最关键的是，这个“WSTF被核自噬清除”的状况，只在慢性yan症的状态下才发生。研究者发现，急性yan症的信号虽然也能激活自噬，但却不会触发GABARAP对WSTF的这套“抓住-清除”程序。

图注：WSTF与GABARAP在慢性yan症条件下的相互作用；WSTF与GABARAP在细胞核中结合，并在衰老细胞中被转运到细胞质中，最终被溶酶体降解

也就是说，从针对WSTF核自噬这一过程入手，也许真的能找到只改善慢性yan症，抗炎抗衰，而不会影响身体通过急性yan症保护自己的方法！

“替身”策略，精准抗炎

于是，研究者们针对WSTF与GABARAP蛋白的结合区域，设计合成了一种“替身”多肽（NLS-CPP-WSTF）。它模仿了WSTF蛋白与GABARAP结合的关键部位，因此它能在慢性yan症引发的核自噬的过程中变成WSTF蛋白的“替罪羊”，代替WSTF被“抓住”。

图注：NLS-CPP-WSTF细胞穿透肽的序列

而为了探查其“实战效果”，研究者在两种最具代表性的慢性yan症J病中进行了验证。

代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）

研究者给患有严重肝脏yan症和纤维化的小鼠每天注射“替身”多肽或人为地过表达WSTF蛋白。结果，鼠鼠们的肝脏中，yan症细胞浸润、促炎因子水平和纤维化程度都大幅降低，有效抑制了脂肪性肝炎的进一步发展、恶化。

图注：WSTF蛋白对MASH小鼠模型的影响，显著降低了肝脏中的yan症细胞浸润、促炎因子水平和纤维化程度，有效抑制了脂肪性肝炎的发展

骨关节炎（OA）

研究者从接受膝关节置换手术的患者身上获取了受损的软骨，并用“替身”多肽进行了处理。结果，软骨分泌的导致疼痛和组织破坏的yan症因子（如IL-6、MMP13）都被显著抑制了。同样，对骨关节炎的小鼠关节注射这种多肽，也减轻了软骨的磨损和破坏程度。

图注：替身多肽显著降低了软骨中yan症因子（如IL-8、MMP13）的表达，并减轻了软骨的磨损和破坏程度

综上，只要保证WSTF蛋白在慢性yan症发生时，没有被核自噬过程降解，就能抑制促炎基因的表达，从而大幅减少慢性yan症的持久损伤，甚至缓解慢性yan症引起的慢性病，精准抗炎，不伤害机体急性yan症的防御力！

我们都知道，慢性yan症不仅是加速衰老的底层驱动力，还与心血管J病、糖尿病、A症、抑郁、阿尔茨海默症、骨关节炎等等慢性病和顽疾关系匪浅。因此，如何精准、安全地抗炎，同时又不损伤身体抵御外界感染和损伤所必需的急性yan症能力，一直是一个难题。

本篇研究，就为我们提供了一套从全新的抗炎机制，到如何精准对抗慢性yan症的完整“方案”。虽然从动物实验走向人体临床还需更多探索和开发，但我们已经看到了曙光。希望在未来，由慢性yan症引发的诸多健康困扰和病痛，都将不再难以攻克~

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