上海
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
胃肠道（GI）癌症，包括肝癌、胃癌、胰腺癌、神经内分泌肿瘤以及最为常见的结直肠癌，是全球癌症相关死亡的主要原因。根据国际癌症研究机构（IARC）的最新统计数据，这些癌症约占所有癌症诊断病例的 24.6%，占癌症死亡病例的 34.2%。
在全球范围内，结直肠癌（CRC）在所有癌症的发病率中排名第三，在癌症相关死亡率中排名第二，而胰腺癌尽管发病率较低，但死亡率却是最高的。尽管存在如此沉重的负担，但有效的筛查策略主要局限于结直肠癌、胃癌和食管癌，这导致许多病例在晚期才被诊断出来，此时往往已无治愈的可能。此外，近 50% 在早期阶段被诊断出的患者可能会出现疾病复发，这导致了总体预后不佳。尽管外科手术干预和术后放化疗降低了死亡率，但不良反应和耐药性仍是重大挑战。免疫疗法已成为一种颇具前景的治疗手段，但目前其疗效仅限于一小部分患者，这凸显了在胃肠道癌症中寻找更优的治疗靶点、开发新疗法的迫切需求。
2025 年 7 月 1 日，迈威生物（Mabwell）桂勋博士等 在 Ce ll 子刊Cell Reports Medicine上发表了题为 ： Overcoming multidrug resistance in gastrointestinal cancers with a CDH17-targeted ADC conjugated to a DNA topoisomerase inhibitor 的研究论文。
该研究表明，偶联了 DNA 拓扑异构酶抑制剂MF-6 的 CDH-17 靶向的 ADC 药物——7MW4911，在小鼠模型中展现了多重耐药的胃肠道肿瘤的良好的治疗效果，并在非人灵长类动物模型中展现了 良好的药代动力学特性和安全性。
在这项最新研究中，研究团队证明了CDH17在胃肠道癌症中高度表达，在结直肠癌的临床样本中几乎 100% 表达，在其他胃肠道癌症中表达率也高达 23%-88%，高表达与肿瘤进展、转移及临床预后不良密切相关，且在正常组织中低表达，因此成为胃肠道癌症治疗干预的理想靶点。
研究团队开发了一种抗 CDH17 的抗体药物偶联物（ADC），命名为——7MW4911，其采用了迈威生物专有的拓扑异构酶抑制剂 MF-6（Topi MF-6）有效载荷，通过可裂解 Linker 的连接，7MW4911 实现了 4 个 MF-6 与一个抗体偶联的均一偶联比，旨在解决胃肠道癌症中的多药耐药性。
临床前评估显示，7MW4911 在多种胃肠道癌症的细胞系来源异种移植（CDX）模型和患者来源异种移植（PDX）模型中，具有强大的肿瘤杀伤活性和显著的抑制肿瘤生长作用，并在非人灵长类动物（NHP）研究中观察到了良好的药代动力学（PK）和安全性特征。
具体来说，7MW4911 对表达 CDH17 的癌细胞表现出高特异性，并在体外显示出强大的细胞毒性作用。在 CDX 和 PDX 临床前小鼠模型中，7MW4911 实现了 71%-99% 的肿瘤生长抑制效果。值得注意的是，在多重药耐药模型中，7MW4911 的表现优于基于 MMAE 和 DXd 的 ADC 药物，突显了 7MW4911 对耐药性癌症表型的有效性。
此外，7MW4911 在食蟹猴体内表现出良好的药代动力学特性，其最高非严重毒性剂量（HNSTD）超过 20 毫克/千克体重，这突显了其良好的安全性。
总的来说，这些实验结果共同表明了 7MW4911 是一种很有前景的抗体药物偶联物（ADC）候选药物，能够改善胃肠道癌症的治疗效果。对 7MW4911 持续进行的评估将为其疗效和安全性提供重要见解，有望为其在胃肠道癌症治疗中的临床应用铺平道路。
论文链接：
https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00286-1
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