Cell丨MT-125或是改变胶质母细胞瘤治疗的新策略

撰文丨章台柳

肌球蛋白是一个广泛表达的分子马达超家族，其中包括肌球蛋白 II 类，由骨骼肌、平滑肌和心肌肌球蛋白 II 以及三种非肌肉肌球蛋白II（NMII）旁系同源物（ NMIIA 、 NMIIB 和 NMIIC ）组成。 NMII 在正常细胞生理过程中发挥多种作用，包括运动、胞质分裂、线粒体裂变和信号传导。此外， NMII 还参与病理状态的发生，例如胶质母细胞瘤（GBM）——最常见且恶性程度最高的原发性脑肿瘤。尽管 GBM 中普遍存在 致癌激酶的异常信号，但针对致癌激酶抑制剂的临床试验结果 却 令人失望，这可能是由于信号通路的冗余性所致。相比之下， NMII 旁系同源物位于这些信号通路的下游，处于多条通路的交汇点， 这提示 直接靶向 NMII 或 能产生持续的表型效应。 之前的研究发现， 即使同时激活 PDGFR 和 EGFR ，使用泛肌球蛋白 II 抑制剂 blebbistatin 直接抑制 NMII 能阻断 GBM 的扩散【1】，佐证 了 这一猜想 。 此外， 在 GBM 的基因工程小鼠模型（ GEMMs ）中，同时敲除 NMIIA 和 NMIIB 可阻止肿瘤发生【2】。该研究还发现，仅敲除NMIIA会激活SRC、ERK1/2、YAP和NF-κB，这与早期研究认为NMIIA可能具有肿瘤抑制功能的观点一致。综合这些结果推测：虽然一种同时抑制 NMIIA 和 IIB 的药物可能因抑制 NMIIA 而增强致癌信号传导，但它仍能阻止这种上调的信号传导转化为更具侵袭性的肿瘤，因为抑制 NMIIA 和 IIB 会阻断激酶驱动的增殖和侵袭。此外，增强致癌信号传导还可能诱导癌基因成瘾，从而通过将 NMIIA/IIB 抑制剂与致癌激酶抑制剂联用实现合成致死效应。这些发现表明，一种选择性靶向 NMIIA 和 NMIIB 的双重抑制剂可能对 GBM 具有显著活性，并为治疗应用提供有效策略。

近 日 ， 来自 梅奥诊所 的 Rajappa S. Kenchappa 、 Steven S. Rosenfeld 和美国斯克利普斯研究所的 Courtney A. Miller 团队 合作 在 Cell 杂 志上发表文章 MT-125 inhibits non-muscle myosin IIA and IIB and prolongs survival in glioblastoma ，报道了NMII小分子抑制剂MT-125具有优异的血脑屏障穿透能力和安全性，能够抑制GBM的侵袭和细胞分裂，显著延长GBM小鼠模型的生存期。通过干扰线粒体分裂， MT -125 增加氧化应激并导致 DNA 损伤，且与放疗具有协同效果。 MT -125 通过增加氧化应激诱导 GBM 细胞对 PDGFR 信号通路产生依赖性， 且 在体外试验中与已获批的 PDGFR 抑制剂和 mTOR 抑制剂具有协同作用。 原位 GBM 模型中， MT -125 与 PDGFR 抑制剂舒尼替尼（ sunitinib ）或与 PI3K/mTOR 双重抑制剂 paxalisib 联用 ， 均能产生显著优于单药治疗的生存获益。 即MT-125作为首创新药，在GBM临床治疗中具有重大应用前景，其独特的作用机制为GBM这一难治性肿瘤提供了新的治疗方向。

研究人员 通过对 blebbistatin 衍生的 NMII 抑制剂库进行筛选 ，最终选定 MT -125 。 MT -125 具有对 NMIIA 和 NMIIB 的双重抑制活性，且抑制效能高度接近；优异的安全性，在测试剂量范围内对正常细胞无毒性，且具有高度选择性，对 心 肌肌球蛋白 II 抑制活性极低。 静脉注射、皮下或腹腔给药均可，耐受性良好，展现出优异的血脑屏障穿透性。小鼠实验显示， MT -125 在体内毒性低且治疗指数良好，在所有测试的剂量范围内未展现出毒性，耐受性良好。

使用 Transwell 来检测 GBM 细胞的迁移性， MT -125 处理 显著抑制迁移。 NMII 是胞质分裂 的关键调控因子，其抑制会导致多核细胞形成 ， 而 MT -125 处理导致 GBM 细胞系产生 1 2-25% 的多核细胞。 即 MT-125 模拟 NMII 缺失对 GBM 侵袭和增殖的影响 。 通过 原位注射编码 PDGFbb -HA 融合蛋白和 cre 重组酶的反转录病毒载体，构建了条件性敲除肿瘤抑制基因（如 Trp53 或 Pten ）的胶质母细胞瘤（ GBM ）模型 ，该模型具有前神经细胞表型、 IDH 野生型、 MGMT 非甲基化等特征，且 1 00% 外显率和致死性。使用 MT -125 治疗，显著延长中 位 生存期 。对 MT -125 的作用机制进行探究，发现 MT -125 处理诱导 DNA 损伤、抑制线粒体分裂，导致 ROS 增加，从而诱导凋亡、铁死亡等。放疗是 GBM 的标准治疗方法，通过多种机制 杀死肿瘤细胞，其中一些机制依赖于 ROS 的产生。将 MT -125 与放疗联用显著增加 MT -125 的体外细胞毒性，进一步增强 MT -125 的抗肿瘤功效，延长生存期，效果超过放疗和 MT -125 单独使用的效果之和。

NMIIA 缺失会抑制致癌激酶信号传导，由此推测抑制 NMII 应增强受体酪氨酸激酶（ RTK ）信号传导。 结果显示， MT-125 使 PDGFRα 和 pY849 PDGFRα 的表达增加 2-3 倍 ，且 NMIIA 缺失也使 PDGFRα 表达增加 7 倍，表明这不是脱靶效应。 进一步研究显示， MT -125 处理增加 ROS 的产生， ROS 除了影响 DNA 和细胞膜完整性外，还通过 蛋白酪氨酸磷酸酶中的两个活性半胱氨酸失活氧化，激活依赖 RTK 的信号传导， 这将延长磷酸化、激活的 RTK 的寿命。 MT-125 通过 ROS 间接增强 PDGFR 信号传导，从而激活 mTOR 。由于 mTOR 上调 PDGFRα 表达，这将对 PDGFR 产生正反馈，随着 mTOR 增强 PDGFRα 表达，进一步增强 PI3K 活性。然而，调节 NMIIA 表达会在这个循环中形成一个制动机制。通过解除这个制动机制， MT-125 增加 RTK-PI3K-AKT-mTOR 和 MAPK 信号传导。这两条通路由 PDGFR 、 SRC 和 ROS 连接，至少在两个层面上 ——PDGFRα 一方面与 ERK1/2 和 mTOR 相连，另一方面与 SRC 相 连。 体外和体内的实验都证实， MT -125 与致癌激酶抑制剂具有协同作用，为联合治疗提供参考。

总的来说，这项研究筛选到特异性靶向NMIIA和NMIIB的小分子抑制剂MT-125，其通过在肿瘤细胞中增加ROS从而在GBM显示出多重的抗肿瘤效果，以及与致癌激酶抑制剂的协同作用。

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867425005690

制版人： 十一

参考文献

1. Ivkovic , S., Beadle, C., Noticewala , S., Massey, S.C., Swanson, K.R., Toro, L.N., Bresnick , A.R., Canoll , P., and Rosenfeld, S.S. (2012). Direct in- hibition of myosin II effectively blocks glioma invasion in the presence of multiple mitogens.Mol. Biol. Cell23 , 533–542.

2. Picariello , H.S., Kenchappa , R.S., Rai, V., Crish , J.F., Dovas , A., Pogoda , K., McMahon, M., Bell, E.S., Chandrasekharan, U., Luu , A., et al. (2019). Myosin IIA suppresses glioblastoma development in a mechanically sen - sitive manner.Proc. Natl. Acad. Sci. USA116 , 15550–15559.

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